ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO

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ESTRUCTURA Y ORGANIZACIÓN DEL GENOMA HUMANO
 
De todos los genomas existentes, el humano es el que reviste una mayor relevancia e interés
en el área de la genética médica. El genoma humano está compuesto por dos elementos: un
genoma nuclear complejo que constituye 99.9995% de la información genética total y un
genoma mitocondrial simple que aporta el 0.0005% restante (cuadro 2-1). El genoma
nuclear haploide está constituido por 3 200 Mb (megabases) y cada una de los 13 millones
de células que componen el cuerpo humano contiene en general la misma secuencia de
nucleótidos. El mtDNA tiene un tamaño de tan sólo 16.6 kb (kilobases), aunque la cantidad
por célula varía de acuerdo con el número de mitocondrias presentes.
 
CUADRO 2–1. Características principales del genoma nuclear y mitocondrial humano
Característica Genoma nuclear Genoma mitocondrial
Tamaño 3 200 Mb 16.6 kb
N° de moléculas de DNA
diferentes
23 (células XX) o 24 (células XY) Una molécula DNA circular
N° total de moléculas por
célula
46 en células diploides, 23 en gametos Varios miles (varía por tipo celular)
Proteínas adjuntas Varias clases de proteínas, histonas y no
histonas
Casi libre de proteínas
N° de genes que codifican
a proteínas
~20 000 13
Porcentaje de DNA que
codifica a proteínas
~1.1% ~66%
N° de genes para ncRNA ~26 000 24
Densidad génica ~1/120 kb 1/0.45 kb
DNA repetitivo >50% del genoma Muy poco
Transcripción Transcripción individual de la mayor parte de
los genes
Un transcrito multigénico a partir de cada cadena (pesada y ligera)
Intrones Presentes en la mayor parte de los genes Ausentes
Uso de codones 61 codones para aminoácidos y tres codones
de paro, UAG, UAA y UGA
60 codones para aminoácidos y dos codones de paro, UAG y UAA; dos
codones AGA y AGG con función indeterminada
Recombinación Al menos un suceso entre cada par de
homólogos durante la meiosis
Sólo para reparación y replicación
Herencia Mendeliana para los genes en el X y
autosomas; paterna para los genes del Y
Exclusivamente materna
Mb, 106 pares de bases; kb, 103 pares de bases.
 
 
GENOMA NUCLEAR
El genoma nuclear humano comprende 24 moléculas lineales de DNA de doble cadena
diferentes, la más corta de 50 Mb y la más larga de 263 Mb, cada una contenida en un
cromosoma. La cromatina es la estructura macromolecular compleja integrada por DNA,
RNA y proteínas que forma los cromosomas de las células eucariontes. La eucromatina
posee una estructura relativamente descondensada y en ella se encuentran las secuencias
transcripcionalmente activas, a diferencia de la heterocromatina que está muy condensada
y puede ser constitutiva o facultativa. El contenido de pares GC (G + C) promedio del
componente eucromático del genoma nuclear humano es de 41%; sin embargo, existe una
variación considerable entre los cromosomas, desde 38% en el cromosoma 4 o 40% en el
13 hasta 48% en el 19 o 49% en el 22. La composición de nucleótidos también varía a lo
largo de cada cromosoma, lo cual se manifiesta con propiedades de tinción diferentes
(bandas). Cabe señalar que la proporción del dinucleótido CpG, es decir, una citosina
adyacente a una guanina en la misma cadena en dirección 5’→3’, se encuentra en el
genoma con una frecuencia cinco veces menor a la esperada de acuerdo con el contenido de
G + C. En el DNA de los mamíferos, las citosinas de los dinucleótidos CpG están metiladas
en el carbono 5 y producen 5-metilcitosina (5mC) en ambas cadenas del DNA. A través de
la evolución, la desaminación gradual de los residuos de 5mC llevó al cambio de CpG por
TpG, lo que explica su baja frecuencia. Estos dinucleótidos metilados constituyen puntos
calientes para mutaciones en el genoma humano. En contraste, ciertas regiones del genoma
contienen una densidad mayor de secuencias CpG y reciben el nombre de islas CpG. Éstas
se encuentran por lo general en los extremos 5’ (promotor o primer exón) de la mayor parte
de los genes de mantenimiento celular, tienen un contenido de GC mayor de 50%, abarcan
1-2 kb y las más de las veces se encuentran desmetiladas para posibilitar la transcripción de
los genes adyacentes.
En el genoma humano nuclear, la densidad génica varía en las regiones cromosómicas;
esto se infirió a partir de los patrones de bandas que se observan en los cromosomas
metafásicos mediante diferentes métodos de tinción. Con posterioridad, la hibridación de
fracciones purificadas de islas CpG sobre los cromosomas confirmó que la densidad génica
mayor se halla en las regiones subteloméricas, con cromosomas ricos en genes como el 19 y
el 22, y otros pobres como el 4, 13, 18, 21, X y Y. Estos datos se corroboraron más adelante
mediante el análisis de la secuencia del genoma humano.
En la actualidad se calcula que la mayor parte del genoma humano nuclear se transcribe
(75 a 85%) y que contiene ~60 000 genes, de los cuales ~20 000 codifican para proteínas, al
menos 26 000 genes para ncRNA y los restantes 14 000 corresponden a seudogenes (genes
sin un producto proteico funcional). De los genes para ncRNA, ~16 000 corresponden a
ncRNA largos o lncRNA (long non-coding RNA) y ~10 000 a ncRNA cortos o sncRNA
(small non-coding RNA). Sin embargo, este número de genes aún debe tomarse de manera
provisional debido a que continúa el análisis de la secuencia del genoma humano y sus
productos. Es importante señalar que si bien la porción traducida del genoma, que
corresponde a los exones codificantes, es muy pequeña (<1.2%), los transcritos primarios
de los mRNA, incluidos los intrones, representan cerca de 26% del genoma.
El genoma humano contiene secuencias de nucleótidos que se repiten en grado variable,
desde secuencias de copia única hasta secuencias de alta repetición. Las secuencias de copia
única y los repetidos de número de copias bajo o LCR (low copy repeats) comprenden
cerca de 40% del genoma humano; el resto corresponde a repetidos de número de copias
alto. Estas secuencias pueden encontrarse repetidas en tándem, agrupadas en una región
particular o dispersas por todo el genoma.
Las secuencias repetidas en el genoma humano son de diferentes tipos. Existen secuencias
no codificantes cortas cuyo número varía de unas cuantas a millones de copias, incluidos
los diferentes tipos de repeticiones en tándem (DNA satélite, minisatélite y microsatélite,
que forman parte de las secuencias de repetición alta). Otras secuencias presentes en más de
una copia son más largas y comprenden desde unas cuantas kilobases hasta varias
megabases y contienen genes y fragmentos génicos. Estas secuencias se originaron por
duplicación de ciertas regiones genómicas. La presencia en el genoma humano de
secuencias repetidas en tándem o dispersas predispone, por diferentes mecanismos, a que se
produzcan cambios en su número.
La secuenciación de varios genomas individuales permitió identificar diferencias entre
ellos, desde cambios en la secuencia de un sólo nucleótido o SNV (single nucleotide
variant) hasta la denominada variación estructural del genoma que incluye a las variantes
en el número de copias de regiones genómicas o CNV (copy number variation) y a las
modificaciones en su localización dentro del genoma (véase el Anexo I, Variabilidad en el
genoma humano).
 
Genes que codifican para polipéptidos
El tamaño de los genes con productos proteicos varía de menos de una kilobase (SRY, sex-
determining region Y, 0.9 kb; MIM 480000) hasta más de dos megabases (DMD, Duchenne
muscular dystrophy, 2.4 Mb; MIM 300377), con un tamaño promedio de 100 kb. Existen
pocos genes sin intrones (SRY) y algunos tienen hasta más de 300 (TTN, titin, con 362;
MIM 188840); se calcula que en promedio poseen ocho exones y siete intrones. El tamaño
de los intrones también presenta una gran variabilidad, desde menos de 30 pb (pares de
bases) hasta más de 1 Mb (promedio, 7 563 pb; mediana, 1 964 pb); el de los exones es más
constante con un promedio de 320 pb (mediana, 145 pb), desde menos de 10 pb hasta más
de 18 kb. Los polipéptidos también muestran variación en su tamaño y los más pequeños
tienen menosde 10 aminoácidos (varios neuropéptidos) y la proteína más grande, la titina,
posee 34 350 residuos de aminoácidos.
La mayor parte de los genes que codifican para cadenas polipeptídicas se encuentra en las
secuencias de copia única por genoma haploide. Pocos polipéptidos humanos están
codificados por dos o más copias de un gen. Cuando esto ocurre, están codificados por
genes que se han duplicado y tienen estructuras y funciones similares por la divergencia
evolutiva subsecuente. Algunos se agrupan en regiones cromosómicas específicas (clúster o
agrupamiento), mientras que otros están dispersos en el genoma. Ambos constituyen las
familias génicas que pueden ser de dos tipos: familias génicas, que muestran un alto grado
de similitud en sus secuencias de DNA y las de sus productos proteicos o que tienen escasa
homología en sus secuencias pero comparten secuencias específicas que codifican para un
dominio proteico particular; y superfamilias génicas, que poseen una homología limitada
en sus secuencias pero están relacionadas en su función. Algunos ejemplos de familias
génicas son los agrupamientos génicos de la globina α en el cromosoma 16p13.3 y la
globina β en 11p15.4, o la familia génica HOX (homeobox) integrada por cuatro
agrupamientos de cerca de 10 genes localizados cada uno en un cromosoma diferente. Las
superfamilias génicas tienden a situarse de manera dispersa en localizaciones cromosómicas
diversas, como la superfamilia de las inmunoglobulinas que incluye a los genes para los
diferentes tipos de inmunoglobulinas, receptores de células T, moléculas de clases 1 y 2 del
sistema de antígeno leucocitario humano o HLA (human leukocyte antigen) y los receptores
para los factores de crecimiento de fibroblastos, entre otros.
En el Anexo 2, Nomenclatura de genes humanos y sus variantes, se resumen las reglas
internacionales propuestas por el Comité de Nomenclatura de Genes de la Organización del
Genoma Humano (HUGO Gene Nomenclature Committee, HGNC) para designar a los
genes humanos y las propuestas para el uso de una terminología uniformada para describir
las variantes en la secuencia genómica humana en las bases de datos y en las publicaciones
científicas por el grupo de trabajo para la descripción de las variantes de secuencia (SVD-
WG, Sequence Variant Description Working Group) que opera bajo los auspicios de tres
organizaciones internacionales: HGVS (Human Genome Variation Society), HVP (Human
Variome Project) y HUGO (Human Genome Organization).
 
Seudogenes y genes procesados
En el genoma existen secuencias que tienen una gran similitud con genes conocidos pero
carecen de un producto proteico funcional; se conocen como seudogenes. Estas secuencias
son producto de duplicación génica y por mutaciones en regiones codificantes o
regulatorias se volvieron defectuosas, lo cual resulta en un seudogén convencional o no
procesado. Por ejemplo, existen un seudogén para la globina α y tres de la β localizados en
sus agrupamientos respectivos. Para otros genes hay varios seudogenes situados en
cromosomas diferentes; por ejemplo, para el gen NF1 (neurofibromatosis type 1, MIM
613113) se conocen al menos 11 seudogenes distribuidos en cromosomas diferentes,
incluidos algunos de ellos en las regiones pericentroméricas. Otro tipo de seudogenes, los
seudogenes procesados, se originaron por la inserción en el genoma de secuencias de DNA
complementario o copia (cDNA) producidas por la acción de una transcriptasa reversa
sobre un mRNA funcional (retrotransposición). Al provenir de moléculas de cDNA, los
seudogenes procesados carecen de intrones y su reinserción ocurre en posiciones al azar,
por lo que rara vez se encuentran dentro de los agrupamientos de las familias génicas. En
algunos casos, este mecanismo ha generado genes procesados o retrogenes que mantienen
un ORF funcional y pueden expresarse por poseer promotores internos o quedar bajo el
control de secuencias reguladoras en la zona de inserción. Un ejemplo de retrogén es el gen
GK2 (glycerol kinase 2, MIM 600148) localizado en 4q13, cuyo homólogo GK (glycerol
kinase, MIM 300474) en Xp21.2 posee 20 intrones. Las copias génicas defectuosas pueden
tener sólo algunas porciones de las secuencias génicas, algunas veces un solo exón y se
describen como fragmentos génicos.
Es importante señalar que una proporción significativa de los seudogenes, convencionales
y procesados, se transcribe; no obstante, esto no es suficiente para indicar si tienen una
función biológica particular. Los datos actuales muestran que esta transcripción se realiza
en un grado bajo y con un patrón específico de tejido o línea celular, lo cual podría generar
moléculas funcionales de RNA con lo que se clasificarían como genes para ncRNA.
 
Genes que codifican a moléculas de ncRNA
El análisis reciente del genoma y del transcriptoma humano ha revelado la existencia de
numerosos ncRNA, definidos como moléculas funcionales de RNA que no codifican para
proteínas. En este grupo de genes se incluyen los ncRNA tradicionales como los RNA
ribosómicos (rRNA), los RNA de transferencia (tRNA) y los RNA pequeños nucleares
(snRNA) que participan en el proceso de la expresión génica. Los transcritos con funciones
regulatorias se clasifican de acuerdo a su tamaño en sncRNA, ~20 a 200 nucleótidos (nt), y
en lncRNA, >200 nt.
Los genes de RNA necesarios para la traducción del mRNA existen en copias múltiples;
las moléculas 28S, 18S y 5.8S de los rRNA citoplásmicos están codificadas en una sola
unidad transcripcional que se repite en tándem cerca de 250 veces por genoma haploide y se
encuentran en cinco grupos de 30 a 50 repeticiones localizadas en las regiones
organizadoras nucleolares (NOR) de los brazos cortos de todos los cromosomas
acrocéntricos humanos (cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22). El rRNA 5S citoplásmico está
codificado por varios cientos de copias génicas localizadas en tres regiones del brazo largo
del cromosoma 1. Los genes para los tRNA pertenecen a una gran familia génica que
comprende 49 subfamilias diferentes, cada una con varios miembros que codifican para las
diferentes especies de tRNA (cuadro 2-2).
 
CUADRO 2–2. Tipos de RNA no codificante (ncRNA) humano y sus funciones
Clase Ejemplos Funciones
ncRNA típicos
RNA ribosómico (rRNA) ~120 a 5
000 nt
28S, 5.8S, 18S y 5S rRNA Componentes en ribosomas del citoplasma
12S y 16S rRNA Componentes en ribosomas de mitocondrias
RNA de transferencia (tRNA) ~70
a 80 nt
49 tipos tRNA citoplásmicos (588 genes) Unión a los codones del mRNA citoplásmico
22 tipos de tRNA mitocondriales (22
genes)
Unión a los codones del mRNA mitocondrial
5 tipos de tRNA mitocondriales
codificados en genoma nuclear (27 genes)
Unión a codones del mRNA mitocondrial
RNA pequeño nuclear (snRNA)
~60 a 360 nt
Más de 38 tipos (65 genes) 
U1, U2, U4, U5 y U6 snRNA Componentes principales del complejo removedor de intrones y
empalmador de exones
U6atac, U11 y U12 snRNA Componentes menores del complejo removedor de intrones y
empalmador de exones
ILF3 snRNA (28 genes) Relacionados con el complejo removedor de intrones y empalmador
de exones
U7 snRNA Terminación de transcripción mRNA de histonas
7SK RNA (un gen) Regulador de factores de transcripción
RNA pequeño nucleolar
(snoRNA) ~60 a 300 nt
Más de 100 tipos diferentes 
snoRNA con caja C/D (326 genes) Metilación sitio específica en 2’ OH de rRNA
snoRNA con caja H/ACA (143 genes) Modificación específica de rRNA por formación de seudouridina
RNA pequeños de cuerpos de Cajal
(scaRNA), ~28 tipos
Localizados en cuerpos de Cajal del núcleo, maduración de ciertas
clases de snRNA para formar snRNP
RNA no codificantes pequeños
reguladores (sncRNA) <200 nt
~8 500 genes Regulación de la expresión génica
Micro-RNA (miRNA) ~21 nt ~1 777 genes Regulación de expresión en diferentes aspectos, iRNA
Piwi-RNA (piRNA) ~26 a 31 nt >15 000 genes y seudogenes, 114 Silenciamiento de retrotransposones en la línea germinal
agrupamientos*
Vault-RNA vtRNA ~88 a 100 nt 4 genes y 2 seudogenes Formación de partículas ribonucleicasen citoplasma; intervienen en
el transporte intracelular y núcleo-citoplasma
Y RNA ~100 a 120 nt 4 genes en un agrupamiento y ~1 000
seudogenes
Necesarios para el inicio de la replicación
RNA no codificantes largos >200
nt
~16 000 genes identificados Pocos con función conocida; regulación de la expresión génica y
otras
Ribonucleasas de RNA ~260 a 320
nt
RNasa P (un gen), 341 nt Procesamiento de los tRNA nucleares
7SL RNA ~300 nt 3 genes en un agrupamiento y 684
seudogenes
Componente de la partícula de reconocimiento (SRP) para el
transporte de proteínas de secreción al retículo endoplásmico
RNA telomerasa 541 nt Un gen (TERC) Componente de la telomerasa, templado para la síntesis del DNA
telomérico
RNA no codificantes largos
reguladores >1 kb
~16 000 genes identificados Regulación de la expresión génica
Relacionados con inactivación del
cromosoma X
XIST RNA, 19.3 kb (un gen) Inicio de la inactivación del cromosoma X
TSIX RNA, 37.0 kb (un gen) Transcrito antisentido, apagado de XIST en X activo
Relacionados con el
establecimiento de impronta
H19 RNA, 2.3 kb (un gen) Improntado, apagado del alelo materno de IGF2
RNA antisentido, 1 kb Desconocido >1 500 genes 
HOTAIR, 2.2 kb (un gen) Apagado de genes HOX
KCNQOT1, 59.5 kb (un gen) Improntado, apagado de varios alelos paternos
PEG3, 1.3 kb (un gen) Improntado, expresión del alelo paterno
Kb, kilobase; nt, nucleótido; snRNP, complejo de ribonucleoproteína, parte del complejo removedor de intrones y empalmador de exones; RNAi,
interferencia por RNA; *número de genes individuales desconocido.
 
 Los snRNA recibieron este nombre para diferenciarlos de los transcritos primarios de los
mRNA y se les designa como U-RNA por su elevado contenido de uridina. Estos snRNA se
relacionan con grupos específicos de proteínas para formar complejos snRNP (small
nuclear ribonucleoprotein). Algunos snRNA participan en el proceso de remoción de
intrones y empalme de exones. Otros miembros de los snRNA son los RNA pequeños
nucleolares o snoRNA (small nucleolar RNA). Algunos funcionan en el procesamiento
hidrolítico del transcrito primario de los rRNA, pero la mayor parte guía la 2’ O- metilación
en la ribosa y la conversión de uridina en seudouridina en nucleótidos individuales de los
rRNA, procesos que se llevan a cabo en el nucleolo. Un subtipo de los snoRNA son los
RNA de los cuerpos de Cajal o scaRNA que se encuentran en estas estructuras discretas
del núcleo. Participan en el ensamblado de los complejos snRNP al actuar como guías en
las reacciones de modificación de los snRNA que son parte del complejo removedor de
intrones y empalmador de exones, tal y como actúan los snoRNA en las modificaciones al
rRNA en el nucleolo (cuadro 2-2).
En forma similar a los snRNA y los snoRNA, los sncRNA reguladores se procesan por lo
general por proteínas que se unen a sus transcritos primarios para producir las moléculas
funcionales pequeñas, las cuales se ensamblan en complejos de RNP funcionales. El
principal representante de este grupo son los microRNA (miRNA) que se transcriben de
diferentes loci, agrupados o dispersos, y localizados en regiones génicas o intergénicas o
numerosos ncRNA, definidos como moléculas funcionales de RNA que no codifican para
proteínas. En este grupo de genes se incluyen los ncRNA tradicionales como los RNA
ribosómicos (rRNA), los RNA de transferencia (tRNA) y los RNA pequeños nucleares
(snRNA) que participan en el proceso de la expresión génica. Los transcritos con funciones
regulatorias se clasifican de acuerdo a su tamaño en sncRNA, ~20 a 200 nucleótidos (nt), y
en lncRNA, >200 nt.
Los genes de RNA necesarios para la traducción del mRNA existen en copias múltiples;
las moléculas 28S, 18S y 5.8S de los rRNA citoplásmicos están codificadas en una sola
unidad transcripcional que se repite en tándem cerca de 250 veces por genoma haploide y se
encuentran en cinco grupos de 30 a 50 repeticiones localizadas en las regiones
organizadoras nucleolares (NOR) de los brazos cortos de todos los cromosomas
acrocéntricos humanos (cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22). El rRNA 5S citoplásmico está
codificado por varios cientos de copias génicas localizadas en tres regiones del brazo largo
del cromosoma 1. Los genes para los tRNA pertenecen a una gran familia génica que
comprende 49 subfamilias diferentes, cada una con varios miembros que codifican para las
diferentes especies de tRNA (cuadro 2-2).
 
CUADRO 2–2. Tipos de RNA no codificante (ncRNA) humano y sus funciones
Clase Ejemplos Funciones
ncRNA típicos
RNA ribosómico (rRNA) ~120 a 5
000 nt
28S, 5.8S, 18S y 5S rRNA Componentes en ribosomas del citoplasma
12S y 16S rRNA Componentes en ribosomas de mitocondrias
RNA de transferencia (tRNA) ~70
a 80 nt
49 tipos tRNA citoplásmicos (588 genes) Unión a los codones del mRNA citoplásmico
22 tipos de tRNA mitocondriales (22
genes)
Unión a los codones del mRNA mitocondrial
5 tipos de tRNA mitocondriales
codificados en genoma nuclear (27 genes)
Unión a codones del mRNA mitocondrial
RNA pequeño nuclear (snRNA)
~60 a 360 nt
Más de 38 tipos (65 genes) 
U1, U2, U4, U5 y U6 snRNA Componentes principales del complejo removedor de intrones y
empalmador de exones
U6atac, U11 y U12 snRNA Componentes menores del complejo removedor de intrones y
empalmador de exones
ILF3 snRNA (28 genes) Relacionados con el complejo removedor de intrones y empalmador
de exones
U7 snRNA Terminación de transcripción mRNA de histonas
7SK RNA (un gen) Regulador de factores de transcripción
RNA pequeño nucleolar
(snoRNA) ~60 a 300 nt
Más de 100 tipos diferentes 
snoRNA con caja C/D (326 genes) Metilación sitio específica en 2’ OH de rRNA
snoRNA con caja H/ACA (143 genes) Modificación específica de rRNA por formación de seudouridina
RNA pequeños de cuerpos de Cajal
(scaRNA), ~28 tipos
Localizados en cuerpos de Cajal del núcleo, maduración de ciertas
clases de snRNA para formar snRNP
incluso dentro de los intrones de genes codificantes transcritos. Los miRNA participan en la
regulación de la traducción y en las modificaciones a la estructura de la cromatina por el
mecanismo de interferencia por RNA (RNAi). Algunos snoRNA y snRNA también pueden
servir como precursores para formar miRNA. Por último, los piwiRNA o piRNA
interactúan con las proteínas PIWI y son en particular importantes en la represión de los
elementos genéticos móviles en las células germinales para mantener la estabilidad del
genoma (cuadro 2-2).
Los lncRNA constituyen una clase diversa de RNA con miles de transcritos que
intervienen en varios procesos biológicos como modificación de la cromatina,
transcripción, procesamiento y degradación del mRNA, traducción, ensamblado y
transporte de proteínas, entre otros. Poseen patrones complejos de transcritos sentido y
antisentido superpuestos, de los que se ignora su función en gran medida. Para algunos
genes que codifican lncRNA se han identificado funciones específicas, por ejemplo para el
RNA 7SL que forma parte de la partícula de reconocimiento de la señal del péptido
requerida para la entrada de las proteínas al retículo endoplásmico y TERC que codifica
para componente de RNA de la telomerasa, la transcriptasa reversa necesaria para la
síntesis de DNA en los telómeros (cuadro 2-2). Los ncRNA componen una plataforma
oculta de señales internas que controla en varios planos la expresión génica a través de la
introducción de modificaciones en la configuración de la cromatina, por lo que forman una
parte muy importante de la regulación epigenética.
 
DNA no codificante de número de copias alto
El genoma humano nuclear contiene una gran cantidad de familias de secuencias de
repetición alta. Al igual que las familias multigénicas, el DNA repetido no codificante
muestra dos tipos principales de organización: repetido en tándem y repetido disperso.
DNA no codificante repetido en tándem. Las secuencias de DNA repetidas en tándem
consisten en bloques de DNA no codificante que tienen una localización precisa en el
genoma. Este tipo de secuencias se puede subdividiren tres clases de acuerdo con su
extensión y el tamaño de la unidad de repetición: DNA satélite, minisatélite y
microsatélite (cuadro 2-3).
 
CUADRO 2–3. Principales clases de DNA humano no codificante repetido en tándem
Secuencias repetidas en tándem (~7% del genoma nuclear humano)
Clase Tamaño Tamaño de la unidad repetida Localización cromosómica
DNA satélite Cientos de
kb
5 a 171 bp Relacionado con heterocromatina constitutiva
α (DNA
alfoide)
 171 bp Heterocromatina centromérica de todos los cromosomas
β (familia
Sau3A)
 68 bp Heterocromatina centromérica del 1, 9, 13, 14, 15, 21, 22, Y
Satélite 1 25 a 48 bp (rico en A-T) Heterocromatina centromérica de la mayor parte de los cromosomas y otras regionesheterocromáticas
Satélite 2 Formas divergentes deATTCC/GGAAT
La mayoría, tal vez todos los cromosomas
Satélite 3 ATTCC/GGAAT Brazos p acrocéntricos y heterocromatina en 1q, 9q y Yq12
DYZ19 125 pb ~400 kb en Yq11
DYZ2 Rico en A-T Yq12, periodicidad >2 470 bp
DNA
minisatélite
0.1 a 20
kb
6 a 100 bp En o cerca de todos los telómeros
Telomérico TTAGGG Todos los telómeros
Hipervariable 9 a 64 bp Todos los cromosomas, regiones eucromáticas y, sobre todo, en regionessubteloméricas
DNA
microsatélite
<100 bp 1 a 5 bp Ampliamente distribuido a lo largo de todos los cromosomas
Bp, pares de bases; kb, kilopares de bases.
 
 
Cuando se fracciona el DNA por sedimentación en un gradiente de densidad, bandas
satélites con respecto a los picos principales del DNA genómico. Este DNA se conoce
como DNA satélite, constituye ~6.5% del genoma humano y está formado por unidades de
5 a 171 pb repetidas en tándem en series largas de cientos de kilobases. La mayor parte del
DNA satélite se localiza en los centrómeros de todos los cromosomas (heterocromatina
constitutiva pericentromérica), por lo que se ha sugerido que tiene una función
estructural. Otras secuencias de DNA satélite se identificaron por la digestión del DNA
genómico con una endonucleasa de restricción; un ejemplo son las secuencias alfa satélite o
DNA alfoide formadas por una unidad de repetición de 171 pb. Estas secuencias se
encuentran en todos los centrómeros humanos y constituyen la mayor parte de la
heterocromatina centromérica, pese a lo cual cada cromosoma posee secuencias específicas
producto de la divergencia evolutiva.
El DNA minisatélite comprende dos familias de secuencias cortas de DNA: la telomérica
y la hipervariable. Las secuencias repetidas teloméricas son necesarias para mantener la
integridad de los cromosomas durante la replicación, las añade la telomerasa, protegen
contra la degradación y la pérdida de material genético en los extremos de los cromosomas.
El DNA minisatélite hipervariable se localiza en las regiones subteloméricas, aunque
también se halla distribuido en otras regiones del genoma, incluidos los intrones. Estas
secuencias de DNA son muy polimórficas por lo que se utilizan para el análisis de
ligamiento y la identificación de individuos. Las secuencias de DNA microsatélite se ubican
a lo largo de todo el genoma, también son muy polimórficas y se utilizan como marcadores
genéticos en estudios de evolución, ligamiento génico y huellas de DNA (véase el Anexo I,
Variabilidad en el genoma humano). Algunos microsatélites son intragénicos y sus
variaciones se relacionan con la etiopatogenia de un grupo de padecimientos conocidos
como enfermedades por amplificación de microsatélites (véase el capítulo 9,
Mecanismos no clásicos de la herencia).
DNA no codificante repetido disperso. En el genoma humano también se encuentran
repetidos de número de copias alto dispersos en todo el genoma. Éstos son el tipo de
repeticiones de número alto de copias más abundante y constituye cerca de 45% del
genoma humano. La mayor parte se deriva de retrotransposones (transposones de clase I),
mientras que los transposones de DNA (transposones de clase II) representan sólo cerca de
3% del genoma (figura 2-3).
 
FIGURA
2-3
Estructura de los elementos genéticos móviles en el genoma humano. A, retrotransposones LINE. La familia
LINE-1 (L1) es la única que aún tiene elementos activos. B, retrotransposones SINE. La familia Alu es el
retrotransposón con mayor número de copias. C, retrotransposones derivados de retrovirus endógenos
humanos HERV. La mayor parte de estas secuencias tiene mutaciones en las secuencias pol y gag y algunas
mantienen también las secuencias env. D, retrotransposones SVA, compuestos por un elemento SINE, un
VNTR y un Alu invertido. E, transposones de DNA. Casi todos están inactivos y se consideran secuencias
fósiles en el genoma. E, endonucleasa; LTR, repeticiones terminales largas (long terminal repeats); ORF,
marco de lectura abierto (open reading frame); SVA, SINE/VNTR/Alu; TIR, repeticiones invertidas
terminales (terminal inverted repeats); TR, transcriptasa reversa; TSD, duplicaciones de sitios blanco (target
site duplications); UTR, región no traducida (untranslated region).
 
 
Los retrotransposones o retroposones son secuencias de DNA móviles que pueden
desplazarse a diferentes regiones del genoma a través de intermediarios de cDNA. Este
mecanismo es similar al que genera seudogenes procesados y retrogenes: una transcriptasa
reversa convierte al RNA transcrito del retrotransposón en un cDNA que se integra en
diferentes posiciones del DNA genómico, lo que produce copias nuevas de él y duplica la
secuencia en el sitio blanco de inserción. En el genoma humano existen dos clases
principales de retrotransposones que utilizan este mecanismo de copia y pegado: a) los
retrotransposones sin repeticiones largas terminales o LTR (long terminal repeats) en sus
extremos y b) los retrotransposones con LTR. Estos últimos son derivados de retrovirus
humanos endógenos o HERV (human endogenous retrovirus) que han acumulado en sus
secuencias mutaciones en los genes gag, pol y env y que representan cerca de 9% del
genoma humano. Los retrotransposones sin LTR incluyen a los elementos nucleares
interespaciados largos o LINE (long interspersed nuclear elements) que constituyen 20%
del genoma humano y a los elementos nucleares interespaciados cortos o SINE (short
nuclear interspersed elements) que corresponden a 13%.
Los retrotransposones pueden ser autónomos o no autónomos, según sea que codifiquen o
no para la maquinaria necesaria para su movilidad. El tipo más común de la familia LINE
son las secuencias LINE1 o L1. En los seres humanos, esta familia es la única que aún tiene
miembros activos que contienen dos ORF. El ORF1 (1 kb) codifica para una proteína de
unión a RNA y el ORF2 (4 kb) codifica para una proteína con un dominio de endonucleasa
y otro dominio de transcriptasa reversa; ambos transcritos se producen a partir de un
promotor interno en el UTR 5’. La familia Alu es la más abundante de las SINE y su
nombre se debe a que se identificó mediante la enzima de restricción AluI. Estas secuencias
se originaron por la retrotransposición del gen que codifica al RNA 7SL y que retuvo su
promotor interno para la RNA pol III. Estas secuencias se transcriben activamente aun
cuando carecen de un ORF (figura 2-3). Tanto las repeticiones Alu como las L1 pueden
promover la recombinación homóloga no alélica, lo cual lleva a duplicaciones, deleciones o
inversiones de regiones genómicas que conducen a variaciones estructurales del genoma y
que pueden ser CNV patogénicas o que provean una ventaja selectiva en la evolución. Estos
sucesos de recombinación anormales pueden ocurrir entre un cromosoma y otro y en su
interior (véase el Anexo I, Variabilidad en el genoma humano).
Los elementos LINE son los únicos retrotransposones autónomos en el genoma humano.
La maquinaria de las L1 se encarga de la transcripción inversa observada en el genoma
humano, incluida la de sus propias secuencias, las SINE y aun la de numerosos mRNA, lo
cual puede producir nuevos eventos de retrotransposición que interrumpan las secuencias
codificantes o reguladoras de genes y causen enfermedad (véase el Anexos I, Variabilidad
en el genoma humano).Además, existe un tipo de retrotransposón compuesto exclusivo de
los homínidos, el elemento SVA (SINE-R/VNTR/Alu) que mide cerca de 2 kb y del cual
hay al menos 2 700 copias en el genoma humano. Estos retrotransposones no autónomos
activos se conformaron por la fusión de tres elementos genéticos, una secuencia SINE-R
que comparte identidad con el gen env y el LTR derecho de un HERV ancestral, una
secuencia de número variable de repeticiones en tándem o VNTR (variable number of
tandem repeats) y una secuencia Alu en una orientación invertida (figura 2-3).
Los transposones de DNA muestran secuencias repetidas invertidas en sus extremos,
codifican para una transposasa que regula su transposición (figura 2-3) y se desplazan
directamente sin necesidad de generar copias: la secuencia del transposón se escinde y se
reinserta en otro sitio del genoma por un mecanismo de corte y pegado o conservativo. En
la actualidad se calcula que la mayor parte de estos transposones está inactiva y se
consideran fósiles en el genoma humano.