Amiloidosis y síndromes autoinflamatorios

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Amiloidosis 
y síndromes 
autoinflamatorios
Orientación MIR
Tema del que se pregunta fundamentalmente sobre la fiebre 
mediterránea familiar y sobre el tipo de material amiloide en las distintas 
formas de amiloidosis. Se deben conocer las manifestaciones clínicas de 
la amiloidosis. Es un capítulo que no debe llevar mucho tiempo.
11.1. Amiloidosis
Definición
La amiloidosis agrupa a un conjunto de entidades que tienen en común el 
depósito en el espacio extracelular de proteínas insolubles de estructura 
fibrilar: la sustancia amiloide. Esta sustancia está compuesta por un com-
ponente P, que es común a todas las variedades, y una proteína fibrilar, 
distinta según cada tipo de amiloidosis.
Clasificación
La amiloidosis se clasifica según dos criterios: la distribución de los depó-
sitos (sistémica o localizada) y la proteína fibrilar constituyente. En la Tabla 
11.1. se exponen los tipos más importantes.
Manifestaciones clínicas
Conviene centrarse en la amiloidosis primaria y secundaria que son las más 
frecuentes y con mayor importancia para el examen. La amiloidosis prima-
ria comienza habitualmente a partir de los 40 años, y la secundaria nor-
malmente aparece tras varios años de evolución de la inflamación crónica 
causante, pero podría comenzar incluso un año después del diagnóstico.
Estas son las manifestaciones según el órgano afectado:
 • Riñón. Constituye la primera causa de muerte en la amiloidosis secun-
daria (AA) y segunda causa en la primaria (AL), siendo rara en la ATTR:
 - Proteinuria leve que empeora hasta producir un síndrome nefró-
tico y, finalmente, insuficiencia renal.
 - Clínicamente, los pacientes presentan edemas maleolares y, 
analíticamente, hipoalbuminemia.
 • Corazón. Es la primera causa de muerte en la amiloidosis AL y en la 
ATTR y, en menor medida, puede complicar también a la AA:
 - Miocardiopatía infiltrativa que da lugar a una insuficiencia car-
díaca por disfunción diastólica, refractaria, con arritmias y, en 
ocasiones, angor. Hay que tener cuidado porque los pacientes 
con amiloidosis presentan especial sensibilidad a la digital.
 - En el ecocardiograma es característica la imagen de hipertrofia 
de la pared de ventrículo izquierdo, con imagen en “centelleo 
granular” y en el ECG ondas de bajo voltaje y posibilidad de dife-
rentes grados de bloqueo.
 - La cardio-RMN es la mejor prueba para evaluar la sospecha 
de cardiopatía infiltrativa. En casos de amiloidosis TTR la gam-
magrafía -Tc asociado a distintos marcadores (bifosfonatos, 
prirofosfato, DPD) tiene una utilidad importante junto a la car-
dio-RMN. 
 • Aparato digestivo:
 - La sustancia amiloide se deposita en la capa submucosa a lo 
largo del tubo digestivo pudiendo obstruir la luz, provocar san-
grado (los capilares son frágiles por la presencia del amiloide) y, 
si el depósito es extenso, malabsorción por pseudoobstrucción 
y sobrecremiento, diarrea y pérdida de proteínas. A veces, la 
amiloidosis gástrica puede simular un carcinoma gástrico, pro-
duciendo obstrucción, aclorhidria y proliferaciones que radioló-
gicamente pueden simular masas tumorales.
Localización de depósitos Proteína fibrilar Enfermedad asociada
Sistémicas Primaria o asociada a discrasia de células 
plasmáticas
Cadenas ligeras de Ig (AL) Primaria o asociada a mieloma múltiple
Secundaria o reactiva Amiloide A sérico (AA) 
Enfermedades inflamatorias crónicas (AR, AIJ, espondiloartropatías, síndromes 
autoinflamatorios, Behçet)
Enfermedades infecciosas (lepra, tuberculosis, bronquiectasias, Whipple).
Neoplasias (Hodgkin, carcinoma renal, intestinal, de pulmón y urogenital) 
Heredofamiliar Transtiretina (ATTR) Síndromes neuropáticos, cardiovasculares, renales…
Secundaria a la hemodiálisis crónica β2 microglobulina (Aβ2M) Hemodiálisis
Familiares asociadas a Apolipoporteínas Apo A, Apo C Salvo la Apo A1 (sistémica) suelen provocar afectación renal predominante
Localizadas Endocrinológica Calcitonina, prolactina… Carcinoma tiroides, prolactinoma…
Cerebral
Proteína precursora de amiloide, 
producto del gen BRI2B…
Alzheimer hereditario, demencias hereditarias…
Tabla 11.1. Clasificación de la amiloidosis (AR: artritis reumatoide; AIJ: artritis idiopática juvenil)
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.ª edición
 - Es característica la infiltración de la lengua en la forma primaria, 
que puede producir macroglosia (Figura 11.1A) (MIR 10-11, 138).
 - La afectación del hígado es frecuente, pero en la mayoría de los 
casos irrelevante desde el punto de vista clínico. Puede aparecer 
hepatomegalia en un tercio de los casos, así como elevación 
moderada de la FA y la GGT.
 - Aparato locomotor. El material amiloide puede dañar de forma 
directa las estructuras articulares, produciendo artralgias y artritis. 
Las articulaciones más frecuentemente afectadas son los hombros 
(“hombro de jugador de rugby”), rodillas, carpos, MCF e IF.
 • Piel:
 - Pequeñas placas o pápulas de aspecto céreo, localizadas con 
mayor frecuencia en la región anal o inguinal, pliegues de las 
axilas, cara y cuello, oído y lengua.
 - La fragilidad capilar produce en ocasiones lesiones purpúricas, 
sobre todo, en la región periorbitaria (“síndrome del ojo negro” o 
“ojos de mapache”) (Figura 11.1B).
A B
Figura 11.1. Manifestaciones de la amiloidosis (A) Macroglosia. 
(B) Síndrome del ojo negro
 • Sistema nervioso. No es frecuente la afectación de los pares cranea-
les. Predispone a la aparición de ictus que, la mayoría de las veces, 
tienen un origen cardioembólico.
 - SNP. Neuropatía periférica (especialmente frecuente en la ATTR, 
AL y Aβ2M), fundamentalmente síndrome del túnel del carpo; la 
Tabla 11.2 muestra un resumen de las enfermedades en las que 
aparece esta complicación.
Lesiones ocupantes de espacio Hemangioma, osteoma osteoide, lipoma, etc.
Enfermedades del tejido 
conjuntivo
Artritis reumatoide, esclerosis sistémica, 
polimiositis, polimialgia reumática
Enfermedades 
por depósito de cristales
Gota, PPCD, hidroxiapatita
Enfermedad ocupacional Músicos…
Enfermedades metabólicas y 
endocrinas
Diabetes, mixedema, acromegalia, 
mucopolisacaridosis
Infección
Osteomielitis (huesos del carpo), tenosinovitis, 
tuberculosis, hongos
Iatrógenas Flebitis, hematoma
Miscelánea Embarazo, amiloidosis, diálisis, fracturas
Tabla 11.2. Enfermedades asociadas al síndrome del túnel del carpo 
(PPCD: pirofosfato cálcico dihidratado)
 - Sistema nervioso autónomo (SNA). Hipotensión ortostática, 
incapacidad para sudar, pupila de Adie e incontinencia de enfín-
teres.
 • Aparato respiratorio:
 - Infiltración de las vías aéreas superiores. Favorece la aparición 
de infecciones.
 - Afectación de vías respiratorias inferiores (AL). Puede encon-
trarse infiltración pulmonar difusa con disnea e insuficiencia 
respiratoria restrictiva y nódulos pulmonares (amiloidomas).
 • Arteria temporal. En raras ocasiones se puede producir un depósito 
de sustancia amiloide que infiltre la totalidad de las ramas de la arte-
ria temporal. En estos casos el cuadro clínico se puede confundir ini-
cialmente con una arteritis de células gigantes pudiendo el paciente 
llegar a presentar clínica oftalmológica o, más frecuentemente, clau-
dicación mandibular (MIR 18-19, 5).
En la Tabla 11.3 se detalla la frecuencia de las manifestaciones clínicas 
según el tipo de amiloidosis.
Diagnóstico (Figura 11.2)
El diagnóstico de amiloidosis requiere la demostración histológica del material 
amiloide, así como la caracterización específica de las fibras por inmunohisto-
química. Todas las muestras tisulares obtenidas deben teñirse con rojo Congo 
y examinarse bajo luz polarizada para observar la típica birrefringencia verde.
Sospecha
Con�rmación
Clasi�cación
· Síndrome nefrótico (especialmente en AR evolucionada)
· Miocardiopatía
· Polineuropatía, neuropatía por atrapamiento
· Malabsorción
· Macroglosia
· Proteína monoclonal suero u orina
· Discrasia de células sanguíneas médula ósea· Inmunohistoquímica en médula ósea
Biopsia de:
· Grasa subcutánea abdominal
· Mucosa rectal
· Renal, hepática (riesgo de sangrado, 
 sólo si las anteriores son negativas)
· Material birrefringente rojo Congo+
Figura 11.2. Diagnóstico de la amiloidosis
Suele elegirse en primer lugar la aspiración de grasa subcutánea dada la 
sencillez y escasa morbilidad asociada. En segundo lugar, y especialmente 
si los pacientes tienen clínica digestiva, podría realizarse biopsia de la grasa 
Renal Corazón Hígado Bazo Tubo digestivo Lengua Locomotor Piel SNA SNP Respiratorio
AL +++ +++ ++ + ++ +++ ++ ± ++ ++ ++
AA +++ + ++ ++ + ± - - ++ - +
Tabla 11.3. Frecuencia de las manifestaciones clínicas según el tipo de amiloidosis (AL: amiloidosis primaria, AA: amiloidosis secundaria; SNA: sistema 
nervioso autónomo; SNP: sistema nervioso periférico)
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11. Amiloidosis y síndromes autoinflamatorios. RM
rectal (ambas técnicas tienen una sensibilidad del 60 - 85%). En caso de que 
no se llegara al diagnóstico el siguiente paso sería biopsiar un órgano sos-
pechosamente afecto (renal, endomiocárdica, hepática), que es la técnica 
con mayor sensibilidad diagnóstica. 
Por otro lado es mandatorio solicitar un estudio de paraproteinemia (pro-
teinograma y determinación de cadenas ligeras libres en sangre y orina) 
para determinar si hay componente M (amiloidosis AL) y estudio de médula 
ósea si requiriera. 
Factores que guían la sospecha de amiloidosis:
 • Amiloidosis primaria. En un paciente con gammapatía monoclonal 
en suero o en orina que presente síndrome nefrótico, hepatomega-
lia, síndrome del túnel del carpo, macroglosia, malabsorción o diarrea 
crónica, neuropatía periférica o miocardiopatía. En estos casos será 
necesaria la realización de un aspirado de médula ósea para confir-
mar la enfermedad hematológica subyacente (MIR 09-10, 229).
 • Amiloidosis secundaria. En un paciente con infección e inflamación 
crónicas (Tabla 11.1) que presente proteinuria o síntomas gastroin-
testinales como malabsorción, diarrea o hepatomegalia que no se 
expliquen por otra causa (MIR 14-15, 110).
 • Amiloidosis hereditaria. Cuando existan antecedentes familiares de 
neuropatía y ante la asociación de síntomas de afectación del sistema 
nervioso autónomo, enfermedad cardíaca, renal o gastrointestinal.
Recuerda
 ➔ Se debe sospechar amiloidosis secundaria en todo paciente con 
una enfermedad reumatológica crónica, muy importante la AR, de lar-
ga evolución, que presente un deterioro de la función renal con protei-
nuria en rango nefrótico.
Tratamiento
Es importante considerar que como tratamiento general la amiloidosis con 
afectación cardiológica requerirá terapia clínica de insuficiencia cardíaca, 
teniendo en cuenta que IECAs y beta-bloqueantes generalmente no son 
bien tolerados. En todas las formas de amiloidosis, una vez establecida la 
insuficiencia renal, está indicada la hemodiálisis y el trasplante renal. El 
trasplante cardíaco se ha empleado en formas seleccionadas de amiloido-
sis AL y de amiloidosis familiar.
Aparte, en función del tipo de amiloidosis:
 • Amiloidosis AL. En pacientes con poca extensión de la enfermedad 
(menos de tres órganos afectos, buen “performance status” etc), que 
no es lo habitual, intentará realizarse transplante autólogo asociado 
a melfalán (previa inducción con un régimen basado en bortezomib). 
En el resto de casos se relizará tratamiento quimioterápico exclusiva-
mente con regímenes basados en bortezomib. 
 • Amiloidosis AA. Lo fundamental es el control de la enfermedad de 
base. En el caso de la amiloidosis secundaria a enfermedades reumá-
ticas o síndromes autoinflamatorios el tratamiento se basa en aumen-
tar la inmunosupresión asociando fármacos biológicos (anti Il-1, anti 
Il-6, anti-TNF) y colchicina profiláctica.
 • Amiloidosis ATTR. Es importante el consejo genético. Se ha desa-
rrollado últimamente un fármaco, tafamidis, que utilizado en casos 
seleccionados con NYHA I a III reduce la mortalidad y las hospitali-
zaciones. Por otro lado se admite la posibilidad de realizar trasplante 
hepático en amiloidosis TTR familiares (no mutaciones “wild type”), lo 
que eliminaría la producción de la proteína mutante.
 • Amiloidosis Abb2M. El trasplante renal suele resolver el cuadro, hoy 
en día se emplean filtros de diálisis especiales para impedir su apa-
rición.
11.2. Síndromes autoinflamatorios
Los síndromes autoinflamatorios (SAI) son un grupo de enfermedades 
genéticas habitualmente monogénicas secundarias a la mutación de un 
gen que codifica para alguna proteína con un papel importante en la regu-
lación de la respuesta inflamatoria. En estas enfermedades es el sistema 
inmunitario innato el responsable del proceso inflamatorio, a diferencia de 
lo que sucede en las enfermedades autoinmunes donde el responsable es 
el sistema inmune adaptativo.
Al tratarse de enfermedades genéticas, habitualmente debutan muy pronto 
(incluso a las pocas horas de vida) aunque, dado que se trata de patologías 
muy raras, su diagnóstico puede retrasarse. Se caracterizan por episodios 
recurrentes autolimitados de inflamación sistémica, que producen fiebre 
con elevación muy marcada de los reactantes de fase aguda junto con 
rash, serositis, linfadenopatías o artritis. Entre cada episodio los pacientes 
se encuentran asintomáticos.
Se han descrito varios SAI como el TRAPS (síndrome periódico asociado a 
los receptores del TNF) o el síndrome de Muckle-Wells (criopirinas), de ellos 
el más frecuente y representativo es la fiebre mediterránea familiar (FMF).
Fiebre mediterránea familiar 
(poliserositis familiar recurrente)
A. Etiología
Es el SAI más frecuente con una prevalencia especialmente elevada en 
Oriente Medio y la cuenca mediterránea. Su herencia es autosómica rece-
siva, ligada a un defecto en el cromosoma 16, aunque existen casos de 
aparición espontánea. El gen alterado, MEFV/16p13.3 (MIR 12-13, 103), 
codifica una proteína llamada pirina (marenostrina).
B. Manifestaciones clínicas
Episodios recurrentes de 24-72 horas de duración de:
 • Fiebre elevada.
 • Dolor abdominal (en hipocondrio y fosa ilíaca derechos). Puede acom-
pañarse de irritación peritoneal y una pequeña cantidad de líquido 
libre (MIR 20-21, 112).
 • Artritis de grandes articulaciones.
 • En aproximadamente el 50% de los casos, aparece dolor torácico por 
pleuritis o pericarditis.
 • Manifestaciones cutáneas. Consisten en eritema erisipeloide en pies, 
tobillos y piernas.
Recuerda
 ➔ La fiebre mediterránea familiar se sospechará ante un paciente jo-
ven de un país mediterráneo e historia familiar, que padece brotes de 
fiebre y serositis.
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Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.ª edición
La complicación característica de la enfermedad es el desarrollo de amiloi-
dosis secundaria.
Recuerda
 ➔ La complicación más grave de la fiebre mediterránea familiar es el 
desarrollo de una amiloidosis secundaria, y su tratamiento y preven-
ción es la colchicina.
C. Diagnóstico
El diagnóstico es clínico. Los métodos genéticos pueden ser de utilidad 
cuando existen dudas diagnósticas o presentación clínica incompleta, 
detectando alguna de las mutaciones propias de la enfermedad.
D. Tratamiento
La colchicina es eficaz tanto para disminuir el número de brotes y su inten-
sidad, como para prevenir la amiloidosis. En casos refractarios podrían lle-
gar a utilizarse otros fármacos como metotrexato o los inhibidores de la 
IL-1 (anakinra o canakimumab).
Preguntas MIR
 ➔ MIR 20-21, 112
 ➔ MIR 18-19, 5
 ➔ MIR 14-15, 110
 ➔ MIR 12-13, 103
 ➔ MIR 10-11, 138
 ➔ MIR 09-10, 229
 ✔ La amiloidosis primaria y la asociada al mieloma múltiple tienen de-
pósito de amiloide AL; la amiloidosis secundaria en enfermedades in-
flamatorias crónicas como la fiebre mediterránea familiar, de AA; y la 
asociada a hemodiálisis crónica, de Aβ2 microglobulina.
 ✔ Un paciente con un proceso infeccioso o inflamatorio crónico que de-
sarrolla unsíndrome nefrótico seguramente padecerá una amiloidosis 
renal secundaria.
 ✔ A nivel cardíaco, produce insuficiencia cardíaca congestiva. A nivel di-
gestivo, hepatomegalia, macroglosia y diarrea o malabsorción.
 ✔ El diagnóstico se realiza mediante biopsia, generalmente de la grasa 
subcutánea abdominal o en ocasiones rectal. Es preciso realizar en el 
material, tinción con rojo Congo.
 ✔ La fiebre mediterránea familiar se caracteriza por fiebre recurrente, se-
rositis (dolor abdominal o torácico) y oligoartritis, pudiendo desarrollar 
amiloidosis AA. El tratamiento se realiza con colchicina.
Conceptos Clave
Paciente varón de 50 años de edad sin antecedentes personales de 
interés, salvo ser fumador desde los 17 años. Acude al servicio de ur-
gencias por un cuadro de fiebre (39,8 oC) con postración, sin foco. El 
paciente refiere que desde niño presenta episodios de fiebre de 1 a 
3 días de duración, que ceden espontáneamente, acompañados habi-
tualmente de dolor en el hipocondrio derecho y se repiten de forma 
periódica cada 2 meses. En esta ocasión ha consultado porque se en-
cuentra de vacaciones y no tenía antitérmicos para tomar. El interroga-
torio por aparatos es negativo y a la exploración física llama la atención 
la presencia de un edema maleolar muy llamativo. Al preguntarle al 
paciente, refiere que lleva ya unas semanas con él, pero que no había 
consultado puesto que pensaba que era “cosa de la circulación”. En las 
pruebas complementarias que se realizan lo único que destaca es un 
incremento en los reactantes de fase aguda (VSG: 120 y PCR: 7,5) junto 
con un sutil deterioro de la función renal (creatinina 1,5) con proteinu-
ria en el sedimento de orina ¿Qué diagnóstico de sospecha se plantea 
en este paciente y qué prueba solicitaría para su confirmación?
1) El paciente presenta una enfermedad de Still, solicitaría una determina-
ción de ferritina sérica.
2) Se sospecha que el paciente tiene un lupus eritematoso sistémico y 
habría que solicitar una determinación de ANA, especialmente del anti- 
ADN ds por un posible episodio de nefritis lúpica.
3) Puede tratarse de un síndrome autoinflamatorio (posiblemente una fie-
bre mediterránea familiar) con una amiloidosis secundaria, por lo que 
solicitaría una biopsia de grasa abdominal.
Casos Clínicos
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11. Amiloidosis y síndromes autoinflamatorios. RM
4) Puede tratarse de una enfermedad de Behçet, solicitaría una valoración 
oftalmológica y determinación del HLA-B51.
RC: 3
Un paciente de 39 años, con insuficiencia renal crónica en tratamien-
to con hemodiálisis desde hace 12 años, consulta por presentar po-
liartritis simétrica de hombros, carpos y rodillas y síndrome de túnel 
carpiano bilateral confirmado en estudio neurofisiológico. El recuento 
celular del líquido sinovial muestra 100 células/mm3. ¿Cuál de las si-
guientes considera que es la causa más probable de su artritis?
1) Artritis por depósitos de pirofostato cálcico.
2) Amiloidosis por depósito de β2 microglobulina.
3) Gota úrica poliarticular.
4) Osteodistrofia renal.
RC: 2
Recursos de la asignatura