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El factor inmunológico
en la diabetes mellitus
El factor inmunológico
en la diabetes mellitus
Dídac Mauricio
Servicio de Endocrinología y Nutrición
Dídac Mauricio
Servicio de Endocrinología y Nutrición
• El papel del sistema inmunológico en la diabetes mellitus
– Diabetes mellitus tipo 1
– Diabetes mellitus tipo 2
• A medio camino de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2
• Implicaciones terapéuticas: tratamientos de base 
inmunológica
– Diabetes mellitus tipo 1
– Diabetes mellitus tipo 2
• Discusión
Impacto de la diabetes: tipo 1 y tipo 2Impacto de la diabetes: tipo 1 y tipo 2
International Diabetes Federation (IDF). IDF Diabetes Atlas, 5th ed. update. Available at: http://www.idf.org/diabetesatlas/5e/Update2012. Accessed: 11 Sept 201; 
Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7
Inmunidad: conceptos básicosInmunidad: conceptos básicos
Romani L. Nat Rev Immunol 2004; 4:11-24
Inmunidad y diabetes mellitusInmunidad y diabetes mellitus
Factores genéticos Factores ambientales
Sistema 
Inmunitario
Célula beta
El papel del sistema inmunológico 
en la diabetes mellitus
El papel del sistema inmunológico 
en la diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo 1Diabetes mellitus tipo 1
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Historia natural
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Historia natural
BDC Slide collection
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Una enfermedad autoinmune
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Una enfermedad autoinmune
• Infiltración del órgano diana por células mononucleares
• Autorreactividad humoral y celular: autoanticuerpos y
células T autorreactivas
• Posibilidad de transferencia por efectores inmunes
• Posibilidad de inmunoterapia
• Asociación HLA
• Asociación a otras enfermedades autoinmunes
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Modelos patogenéticos
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Modelos patogenéticos
Notkins AL. J Biol Chem 2002;277:43545-8.
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Modelos patogenéticos
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Modelos patogenéticos
The Copenhagen Model
Mø / EC
•
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••
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O
2
-
NO
Co-stim.
signals
IL-1
TNF
IFN  Th1
+
NO
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O -2
2
-
O
NO
Environment
T- and B-
Lymph.
clonal
expansion
Th/c
Fas
Fas L IFN 
Prot.
changes
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Concannon P et al. N Engl J Med 2009;360:1646-54.7
Diabetes mellitus tipo 1
Historia natural
Diabetes mellitus tipo 1
Historia natural
Atkinson et al. Lancet 2013 doi.org/10.1016/S0140-6736(13)60591-7
El papel del sistema inmunológico 
en la diabetes mellitus
El papel del sistema inmunológico 
en la diabetes mellitus
Diabetes mellitus tipo 2Diabetes mellitus tipo 2
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
• Existe una inflamación de bajo grado tanto en sujetos de 
riesgo como en sujetos ya portadores de una DM2 
• Diferentes alelos de genes que codifican mediadores 
inmunes/inflamatorios se asocian a la DM2
• Varios modelos animales demuestran el concepto de la 
asociación de estos mediadores con la DM2
• Existe un impacto directo sobre los niveles de estos 
mediadores inmunes de los dos principales factores 
ambientales involucrados en la patogenia de la DM2: dieta 
y actividad física
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
• La obesidad se asocia a una infiltración y actividad pro-
inflamatoria de los macrófagos en el tejido adiposo
• Estos mediadores inmunes intervienen de manera 
importante en la regulación de: la función mitocondrial, la 
deposición ectópica de tejido adiposo, y en la disfunción y 
muerte de la célula beta pancreática 
• Además, estos mediadores parecen ser factores 
importantes en el desarrollo de las complicaciones crónicas 
de la diabetes
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Marcadores de inflamación
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Marcadores de inflamación
Citocinas/adipocinas
TNFα and sR
IL-6
IL-1
MCP-1
Adiponectina
RANTES
IL-10
…
Endotelio/sangre
ICAM
E-selectin
P-selectin
Ligando sCD40
VCAM
PAI-1
t-PA
…
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Inflamación: acción y secreción de insulina
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Inflamación: acción y secreción de insulina
Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Inflamación: acción y secreción de insulina
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Inflamación: acción y secreción de insulina
Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Lesión de célula beta
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Lesión de célula beta
Kolb H et al. Diabetologia 2005;48:1038-50.
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Obesidad y estado de salud metabólica
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Obesidad y estado de salud metabólica
Stienstra R et al. Diabetologia 2013;56:2343–6
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Tejido adiposo
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Tejido adiposo
Odegaard JI et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007724
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Múltiples potenciales factores etiológicos
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Múltiples potenciales factores etiológicos
Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Inmunidad y complicaciones
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 2
Inmunidad y complicaciones
Fernández-Real JM et al. Endocr Rev 2003; 24:278-301.
El factor inmunológico
en la diabetes mellitus
El factor inmunológico
en la diabetes mellitus
A medio camino de la DM tipo 1 y tipo 2A medio camino de la DM tipo 1 y tipo 2
Diabetes mellitus 
Clasificación
Diabetes mellitus 
Clasificación
• Diabetes mellitus tipo 1
– Autoinmune
– Idiopática
• Diabetes mellitus tipo 2
• Otras tipos específicos (monogénica, etc)
• Diabetes mellitus gestacional
Diabetes mellitus 
Clasificación
Diabetes mellitus 
Clasificación
• La DM tipo 1 se puede diagnosticar a cualquier edad
• La elevada prevalencia actual de sobrepeso/obesidad 
en muchas poblaciones es un factor de confusión
• Prevalencia significativa de anticuerpos anti-islote en la 
diabetes tipo 2
• Diabetes tipo 1: diagnóstico clínico exclusivo
• Diabetes tipo 2: diagnóstico clínico inclusivo
Diabetes mellitus autoinmune
Historia natural
Diabetes mellitus autoinmune
Historia natural
Time
β-cell function
LADA
Muchos nombres…
LADA
Muchos nombres…
• Slowly progressive IDDM or adult-onset type 1 
diabetes
• Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)
• Youth-onset diabetes of the maturity
• Latent type 1 diabetes
• Slow-onset type 1 diabetes
• Antibody-positive NIDDM
• Type 1.5 diabetes
• ...
LADA
Definición
LADA
Definición
IDS / Action LADA
• Edad adulta al inicio (> 30 años)
• Presencia de anticuerpos circulantes contra el 
islote, lo que la distingue de la DM tipo 2
• No dependencia de la insulina al diagnóstico (> 6 
meses), lo cual distingue al LADA de la forma 
clásica de DM tipo 1 en adultos
LADA
Características
LADA
Características
• Prevalencia 5 - 20% en DM tipo 2
• Edad > 30 años
• Inicio clínico como DM tipo 2 (menor peso y 
menor reserva pancreática)
• Progresión a la dependencia de insulina
• Anticuerpos: ICA y anti-GAD 
• Otras asociaciones autoinmunes
LADA
Independencia de insulina
LADA
Independencia de insulina
UKPDS, 2007
• La historia natural de la enfermedad
• Momentodel diagnóstico en relación a la historia natural
• El sesgo propio de cada clínico que decide el tratamiento
LADA
El diagnóstico influencia las decisiones
LADA
El diagnóstico influencia las decisiones
Brophy S et al. Diabetes Care 2008;31:439–41.
LADA
Características en relación a DM tipo 1
LADA
Características en relación a DM tipo 1
Hawa M et al. Diabetes Care. 2013; 36:908–13
LADA
Características metabólicas
LADA
Características metabólicas
Hawa M et al. Diabetes Care. 2009;32:160–4
LADA
Características en población española
LADA
Características en población española
Mollo et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29: 446–51
LADA
Características genéticas
LADA
Características genéticas
Hernández et al. Unpublished data
LADA
Progresión: insulinización
LADA
Progresión: insulinización
Mollo et al. Diab Metab Res Rev 2013; 29: 446–51
LADA
Secreción de insulina
LADA
Secreción de insulina
Hernández M. Unpublished data
LADA
Secreción de insulina
LADA
Secreción de insulina
Hernández M. Unpublished data
LADA
Tratamiento: insulina vs sulfonilureas
LADA
Tratamiento: insulina vs sulfonilureas
Brophy S et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD006165.
LADA
Tratamiento: insulina vs sulfonilureas
LADA
Tratamiento: insulina vs sulfonilureas
Brophy S et al. Cochrane Database Syst Rev 2011;9:CD006165.
LADA
Tratamiento: insulina vs sulfonilureas
LADA
Tratamiento: insulina vs sulfonilureas
Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2115–21
LADA
Beta cell rest?
LADA
Beta cell rest?
Maruyama et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: 2115–21
LADA
Tratamiento: insulina vs fármacos orales
LADA
Tratamiento: insulina vs fármacos orales
Thunander et al. Eur J Endocrinol 2011;164:239–45
LADA
Tratamiento: insulina vs fármacos orales
LADA
Tratamiento: insulina vs fármacos orales
Yang et al. Diab Res Clin Pract 2009;83:54-60.
LADA
Tratamiento: iDPP-IV (MK0626) 
LADA
Tratamiento: iDPP-IV (MK0626) 
Alonso N et al. EASD Barcelona 2013
T1D incidence
T1
D 
in
ci
de
nc
e
(%
)
Age (weeks)
p=0.05
Black circles: NOD mice treated with MK0626 
(n=15); 37.5% T1D prevalence
Black rhombus: control group (n=15); 68% 
T1D prevalence
LADA
Tratamiento: iDPP-IV (MK0626) 
LADA
Tratamiento: iDPP-IV (MK0626) 
Alonso N et al. EASD Barcelona 2013
Insulitis score
Pre‐diabetes Diabetes
*
* p<0.05
Control mice Treated mice
LADA
Heterogeneidad de la diabetes
LADA
Heterogeneidad de la diabetes
Leslie RD et al. Diab Metab Res Rev 2008;24:511-9. 
LADA
Comentarios
LADA
Comentarios
• Heterogeneidad de presentación
• Utilidad de la determinación de Ac GAD/IA2 en la clínica diaria
• El tratamiento no farmacológico igual que en otras tipos
• Tratamiento de otros factores de riesgo
• Individualización: circunstancias, necesidades y preferencias del 
paciente
• Tratamiento de la hiperglucemia
– Tratamiento de la insulino-resistencia según necesidad
– Insulina
– SU
– DPP-IV and GLP-1RA
Implicaciones terapéuticas: 
tratamientos de base inmunológica
Implicaciones terapéuticas: 
tratamientos de base inmunológica
¿Cuál es el objetivo?¿Cuál es el objetivo?
Diabetes mellitus tipo 2
Defecto en la acción y secreción de insulina
Diabetes mellitus tipo 2
Defecto en la acción y secreción de insulina
Años desde diagnóstico
H
O
M
A
, %
 b
et
a
H
O
M
A
, %
 d
e 
se
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Años desde el diagnóstico
0
0
40
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2 4 6
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40
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0 2 4 6
Función de la célula betaSensibilidad a la insulina
Belfast Diet Study, Levy J, 1998 
Diabetes mellitus autoinmune
Historia natural
Diabetes mellitus autoinmune
Historia natural
Time
β-cell function
Implicaciones terapéuticas: 
tratamientos de base inmunológica
Implicaciones terapéuticas: 
tratamientos de base inmunológica
Diabetes mellitus tipo 2Diabetes mellitus tipo 2
Diabetes tipo 2
Una enfermedad inflamatoria?
Diabetes tipo 2
Una enfermedad inflamatoria?
Dinarello CA. J Intern Med 2011;269:16-28
Bloqueo de IL-1
La familia de la interleucina 1
Bloqueo de IL-1
La familia de la interleucina 1
Adaptado de Mandrup-Poulsen T. Expert Opin Invest Drugs 2013 (in press).
.
Bloqueo de IL-1
Armamentario terapéutico
Bloqueo de IL-1
Armamentario terapéutico
• IL-1ra recombinante (anakinra)
• Receptores solubles IL-TI o II
• Proteína de fusión IL-1 trap (rilonacept)
• Antagonismo basado en anticuerpos
– Anti-IL-1beta (canakinumab, XOMA 052)
– Anti-IL-1alfa/beta
– Anti-IL-TIR (AMGEN 108)
– Anti-IL-1RAcP
• Otros…
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.
.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.
.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.
.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.
.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:1517-26.
.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
ECA con IL-1ra
Larsen CM et al. Diabetes Care 2009;32:1663-8
.
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
Estudios clínicos
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 2
Estudios clínicos
1Larsen C et al. N Engl J Med 2007;356:1517.26. 2Larsen et al. Diabetes Care 2009;32:1663-8. 3Calveti-Weder et al. Diabetes Care 
2012;35:1654-62. 4XOMA 052 Phase 2b Top Line results 2011. 5Rissanen et al. Diab Obes Metab 2012;14:1088-96. 6Ridker et al. Circulation
2012;126:2739-48. 7Sloan-Lancaster et al. Diabetologia 2011;54(suppl.1):A898. 8No publicado
Drug Desig
n
N Dose Treatment
duration
(m)
Follow-up
(m)
Age 
(yr)
BMI
(kg/m2
)
Diabetes 
duration
A1c
baseline
%
1 yr
outcome
met
Anakinra RCT1,2 69 100 mg od 3 12 60 32 11 8,5 +
Gevokizumab RCT3
RCT4
98
421
0,01-3 mg/kg
N/D D/R
SD/MD
6
½
6
50-54
N/D
29-35
N/D
5,8-9,7
6
8,6-91
7,8
+
-
Canakinumab RCT5
RCT6
190
556
150 mg
5-150 mg/mo
SD
4
1
4
57
54
31
30
9,4
4
7,1
7,4
+
-/+
LY2189102 RCT7 106 0,6-180 mg/w 3 6 N/D N/D N/D 7,3-8,3 +
AC201 CT8 259 25-75 mg bd 4 4 N/D 27-32 N/D N/D +
Implicaciones terapéuticas: 
tratamientos de base inmunológica
Implicaciones terapéuticas: 
tratamientos de base inmunológica
Diabetes mellitus tipo 1Diabetes mellitus tipo 1
Immunotherapies clinically tested or under testing in recent-onset T1D. 
Staeva T P et al. Diabetes 2013;62:9-17
Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
Prevención de la diabetes mellitus tipo 1
¿Cuándo intervenir?
Prevención de la diabetes mellitus tipo 1
¿Cuándo intervenir?
BDC Slide collection
Diabetes tipo 1
Prevención secundaria: estudio ENDIT
Diabetes tipo 1
Prevención secundaria: estudio ENDIT
ENDIT Group. Lancet 2004;363:925-31
Pe
rc
en
ta
ge
 d
ev
el
op
in
g 
di
ab
et
es
Years since randomisation
0 1 2 3 4 5
0
10
20
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40
50
Placebo1
Niatrim
Prevención de diabetes tipo 1Prevención de diabetes tipo 1
Un par de ejemplosUn par de ejemplos
Prevención de diabetes tipo 1Prevención de diabetes tipo 1
Bloqueo de IL1Bloqueo de IL1
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Modelos patogenéticos
Inmunidad y diabetes mellitus tipo 1
Modelos patogenéticos
The Copenhagen Model
Mø / EC
•
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O
2
-
NO
Co-stim.
signals
IL-1
TNF
IFN  Th1
+
NO
..
O -2
2
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O
NO
Environment
T- and B-
Lymph.
clonal
expansion
Th/c
Fas
Fas L IFN 
Prot.
changes
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
ECAs con IL-1ra
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
ECAs con IL-1ra
1Sumpter et al. Ped Diab 2011;12:656-7. 2Moran et al. Lancet 2013 (in press). Adaptado de Mandrup-Poulsen T. Expert Opin
Invest Drugs 2013 (in press).
Drug Design N Dose Treatment
duration
(m)
Age
(yrs)
Diabetes 
duration
A1c
baseline
%
1 yr outcome
met
Anakinra1 HC 10 50-100mg 
od
1 12.3 7 11.5 +?
Anakinra2 RCT 35 100 mg od 9 26.6 64.2 7.63 -
Canakinumab2 RCT 47 2 mg/kg om 12 11.7 75.8 7.09 -
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
ECAs con IL-1ra
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
ECAs con IL-1ra
• AIDA Study Group (anakinra)
• Type 1 Diabetes TrialNet Canakinumab Study Group
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA: CONSORT flow chart
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA: CONSORT flow chart
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA: péptido C
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA: péptido C
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA: HbA1c
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA: HbA1c
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA:dosis de insulina
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
AIDA:dosis de insulina
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: CONSORT Flow Chart
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: CONSORT Flow Chart
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: péptido C
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: péptido C
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: HbA1c
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: HbA1c
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: dosis de insulina
Bloqueo de IL-1 en DM tipo 1
Canakinumab: dosis de insulina
Moran A et al. Lancet 2013; 381: 1905–15
Prevención de diabetes tipo 1Prevención de diabetes tipo 1
DiaPep277DiaPep277
Immunoregulación en DM tipo 1
DiaPep 277
Immunoregulación en DM tipo 1
DiaPep 277
Roep BO et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; doi: 10.1101/cshperspect.a007781
Immunoregulación en DM tipo 1
DiaPep 277
Immunoregulación en DM tipo 1
DiaPep 277
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Immunoregulación en DM tipo 1
DiaPep 277: DIA AID 1
Immunoregulación en DM tipo 1
DiaPep 277: DIA AID 1
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: péptido C (GST)
Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: péptido C (GST)
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: pico de péptido C (GST)
Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: pico de péptido C (GST)
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: péptido C (MMTT)
Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: péptido C (MMTT)
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: HbA1c e hipoglucemias
Immunoregulación en DM tipo 1
DIA AID 1: HbA1c e hipoglucemias
Raz I et al. Diabetes Care (in press)
Tratamientos de base inmunológica en DM
Comentarios
Tratamientos de base inmunológica en DM
Comentarios
• Potencial implicación de citocinas pro-inflamatorias en la 
patogenia de la diabetes mellitus
• Algunos tratamientos apuntan a un efecto potencial en 
la prevención secundaria de la diabetes mellitus tipo 1
• Resultados positivos en la diabetes tipo con bloqueo IL-
1
• ¿Es la DM tipo 2 una enfermedad autoinflamatoria?
• Nos hace falta mucha más investigación…
Gracias!Gracias!
Dídac Mauricio
didacmauricio@gmail.com
Dídac Mauricio
didacmauricio@gmail.com