Ontogenia (inmunologia)

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ONTOGENIA DE LAS CÉLULAS LINFOIDES 
Ontogenia (Desarrollo de los Linfocitos) 
• Los linfocitos expresan una gran diversidad (poseemos un enorme 
repertorio de linfocitos): Inmunidad Adaptativa 
• Esa enorme diversidad se genera durante el desarrollo de las células 
linfoides a partir de las células que no reconocen antígenos y que no 
poseen receptores para antígenos 
• Acontecimientos relevantes (Órganos Linfoides 
Primarios/Centrales/Generadores): 
- Compromiso de células progenitoras 
- Proliferación 
- Reordenamiento de los genes del receptor (diversidad) 
- Selección (tolerancia) 
- Diferenciación de células con funciones y fenotipos maduros 
(especialización) 
COMPROMISO DE LAS CÉLULAS PROGENITORAS 
Las CTH las cuales e encuentran inicialmente en el saco vitelino y luego en el 
hígado fetal, y después del nacimiento en la médula ósea 
Los Linfocitos B y Linfocitos T con menos diversidad antigénica se forman 
durante el desarrollo embrionario; mientras que las células linfoides con mayor 
diversidad antigénica se forman después del nacimiento 
La PLC recibe “instrucciones” a nivel de la superficie celular (receptores) 
seguidas por la inducción de reguladores de la transcripción específicos que 
llevan a la PLC a un determinado linaje 
PROLIFERACIÓN 
Celula Troncal 
Hematopoyetica 
O Progenitor 
Linfoide C 
Pro-Ls Pre-Ls Ls 
inmaduro 
Ls Maduro Ls efector 
Citocinas (: IL-7) 
Inmunodeficiencia 
combinada grave ligada al 
cromosoma X (bajo nivel de 
linfocitos T y células NK; 
pero Linfocitos B normales) 
Señales emitidas a 
partir del pre-receptor 
Depende del Ag y 
factores de crecimiento 
generados tras el 
reconocimiento del 
antígeno (Ej: IL-2) 
 
REORDENAMIENTO GÉNICO 
El diverso repertorio de los Linfocitos se genera gracias al reordenamiento de 
los genes que codifican las cadensa que forman el receptor. 
Implica la apertura del locus génico y la unión de los segmentos de ADN en ese 
locus durante el proceso, se añaden o eliminan bases de forma aleatoria 
Solo uno de cada tres linfocitos logra re-ordenar el gen dentro del marco de 
lectura y generar una proteína de longitud completa. Uno de cada tres linfocitos 
tiene éxito al re-ordenar el gen 
SELECCIÓN (PUNTOS DE CONTROL) 
Se evalúa las células en desarrollo, solo las células que han completado con 
éxito el paso anterior pueden continuar madurando 
1. Expresión de una de las dos cadenas del receptor (LB= Cadena µ y LT= 
Cadena Beta) -> Pre-receptor 
2. Expresión de la segunda cadena del receptor (LB= Cadena kappa o 
gamma y LT= Cadena alfa) 
3. Eliminación de linfocitos autorreactivos (los que reconocen autoantígeno 
presentes en el órgano linfoide primario con alta afinidad) 
GENERACIÓN DE SUBGRUPOS DE LINFOCITOS 
• Los Linfocitos T: LT CD4+ (cooperador) y LT CD8+ (precitolitico) 
• Los linfocitos B: Linfocitos B foliculares y Linfocitos B de la zona 
marginal 
DESARROLLO DE LOS LB EN LA MEDULA OSEA 
Célula Pro-B 
• Primer estadio comprometido con la diferenciación del LB (más joven del 
linaje de LB) 
• CD19,CD10(además de CD20, CPHI) 
• Expresa Tdt (deoxinucleotidiltranferasa terminal) y las proteínas RAG 
(gen activador de la recombinación). Arreglos en gen de cadena pesada 
H. 
• Fracaso: Muerte celular 
Célula Pre-B 
• Expresan cadenas H tipo miu 
• En su citoplasma 
• Expresión de los genes RAG 
• Receptor de células Pre-B: Cadenas pesadas tipo miu asociada a 
sustitutos invariante de cadena ligera junto con las proteínas. 
Receptor Pre-B 
• Proporciona señales de supervivencia celular 
• Inhibe los arreglos en el gen de cadena H 
• Estimula la proliferación celular 
• Promueve los arreglos en los genes que codifican las cadenas L 
• Fracaso: Muerte celular 
Célula Pro-B 
• Reordenamiento sobre el primer cromosoma (miu) 
• Reordenamiento sobre el segundo cromosoma (miu) 
• Fracaso: Apoptosis 
Nota: (Solo un gen de cadena pesada (exclusión alélica) y cadena ligera 
(exclusión isotópica) puede dar origen al receptor del LB) 
Si tiene éxito: 
Célula Pre-B 
• Reordenamiento del gen K en el primer cromosoma. Éxito: 65% expresa 
µ/k en célula inmadura 
• Reordenamiento del gen K en el segundo cromosoma. Éxito: 65% 
expresa µ/k en célula inmadura 
• Reordenamiento del gen (lambda). Éxito 35% Expresa µ/lambda en 
célula inmadura 
• Reordenamiento del gen (Lambda) en el segundo cromosoma. Éxito 
35% Expresa µ/lambda en célula inmadura 
• Fracaso: Apoptosis 
Célula Inmadura 
• Éxito: 65% expresa µ/k 
• Éxito 35% expresa µ/lambda 
CELULA B INMADURAS O LB INMADUROS 
Expresa una molécula de IgM en su membrana juntos con las moléculas Igα e 
IgB (Selección Positiva) 
Evalúa su capacidad de reconocer Ags propios presentes en la medula ósea 
(Selección negativa) 
NOTA: Selección positiva: La expresión de la Inmunoglobulina de membrana 
induce señales de supervivencia. Selección negativa: La expresión de la 
Inmunoglobulina de membrana que reconoce autoantígenos con elevada 
afinidad. 
Tolerancia central de LB 
Los que superen con éxito este proceso migran al bazo. 
DIFERENTES SUBCONJUNTOS DE LB SE DIFERENCIA A PARTIR DE 
PROGENITORES DIFERENTES 
Linfocitos B B-1 
• Repertorio limitado 
• Secretan los llamados Anticuerpos naturales 
• Responden rápidamente frente a microrganismos (polisacáridos y 
lípidos) 
Linfocitos B B-2 folicular y 
• Circulantes 
• RHI frente a Ag timodependientes 
Linfocitos B B-2 de la zona marginal 
• Responden rápidamente 
• Secretan IgM 
• RHI frente a Ag timodependientes 
LAS CELULAS T MADURAN EN EL TIMO 
Los linfocitos T se originan a partir de los precursores del hígado fetal (AN) y de 
la medula ósea (DN) 
Muchas células T maduras son de larga vida. 
• El ambiente timico aporta estímulos necesarios para la proliferación y 
diferenciación de los timocitos (CPH, citosinas y quimiocinas) 
• La células del estroma (macrófagos y células dendríticas) desempeñan 
un papel importante en la selección de las células T 
• Sindroma de DiGiorge 
DESARROLLO DE LOS LT N EL TIMO 
Células Pro – T 
• En principio es posible que el reordenamiento de los loci B, Y, G se inicie 
de forma simultanea. Alrededor del 90% de las veces, se realiza en 
primer lugar un reordenamiento génico productivo de locus B. 
• Primer estadio comprometidos con la diferenciación del LT (recién 
llegado a la medula ósea) 
• CD2+, CD3-, CD4-, CD8- (doble negativo) 
• Expresan Tdt (deoxinucleotidiltransferasa terminal) y las proteínas RAG 
(gen atuvador de la recombinación) 
• Arreglo productivo del Gen 
• La cadena B se asocia a una alfa sustitutiva invariable llamada PreT-
αjunto con CD3 y 
Células Pre-T 
Expresan un receptor inmaduro denominado receptor Pre-T (cadena B, 
asociada a una proteína invariable denominada PreT-α junto con CD3 y la 
cadena Z 
• Señales de supervivencia 
• Proliferación de célula Pre-T 
• Inhibe el reordenamiento del otro locus de las cadena B (exclusión 
alélica) 
• Estimula expresión de CD4 y CD8 
• Rearreglos de los genes que codifican la cadena alfa 
TIMOCITOS DOBLEMENTE POSITIVOS (TIMOCITOS INMADUROS) 
• Expresan tanto el CD4 como el CD8 
• Expresan el TCR alfa/B asociado a Cd3 y cadena Z 
• Están sometidos a un proceso de selección 
• En la corteza interna 
TIMOCITOS DE UNA SOLA POSITIVIDAD (TIMOCITOS MADUROS) 
• Expresan CD4 o CD8 
• El cambio del fenotipo 
SELECCIÓN POSITIVA 
• Generación del TCR es al azar, por ende la mayoría de los LT 
inmaduros tiene TCR incapaces de reconocer péptidos antigénicos 
asociados al CPH propio 
• La selección positiva asegura que sobrevivan aquellos timocitos cuyos 
TCR son capaces de interactuar con las moléculas de CPH propias 
• Se evalúa la capacidad de los timocitos doblemente positivos de 
interactuar con las CPH. 
CD4+, Lt(h) (65%, capaz de sintetizar citosinas y moléculas de membrana 
efectoras que estimularan la activación de LB y M0) 
CD8+, pre LTc (35%, no cumple funciones efectoras pero poseecapacidad de 
sintetizar moléculas formadoras de poros, que causan daños en las mp de 
otras células después de la estimulación. 
 
SELECCIÓN NEGATIVA 
• Evita que emigren del timo células potencialmente autorreactivas 
• Cuando un timocito reconoce a través de su TCR, péptidos propios 
asociados a moléculas del CPH propio con ALTA AFINIDAD mueren por 
apoptosis (tolerancia central) 
• O se diferencia en LT reguladores (LTr)→(CD4+). 
CELULAS T REGULADORAS 
Son células que inhiben la fase de activación de la respuesta inmunitaria frente 
a Ags propios y previenen el desarrollo de reacciones autoinmunitarias 
(tolerancia periférica) 
LA PRODUCCION Y SECRECION DE CITOCINAS INMUNODEPRESORAS 
• EL tgf-B es un potente inhibidor de la RIA 
• IL_4. IL-5, IL-10 inhiben la activación de los macrófagos 
• IFN-Y suprime la producción de IGE 
• Inhiben la capacidad de la APC de estimular a los TL (CTLA-4 del LTr se 
une a B7 de la APC, baja la disponibilidad…