Receptores de los linfocitos (inmuno)

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Elaborado por Irma F Agrela 
CAPITULO 8 
RECEPTOR ANTIGÉNICO DE LOS LINFOCITOS 
 
INTRODUCCIÓN 
Inmediatamente después del ingreso de un patógeno al organismo, los mecanismos efectores de 
la inmunidad innata actúan a fin de limitar la infección; no obstante, estos mecanismos efectores 
pueden ser insuficientes para erradicar completamente la infección, básicamente porque muchos 
microorganismos han evolucionado para resistir la inmunidad innata. Para combatir con eficacia 
la amplia gama de microagresores que ponen en peligro la identidad biológica de un individuo, la 
inmunidad ha desarrollado mecanismos específicos capaces de reconocer y responder frente a 
una enorme diversidad de antígenos. Esta respuesta específica frente a patógenos esta mediada 
por los linfocitos los cuales tienen la capacidad de reconocer una gran variedad de antígenos, 
procedentes de microorganismos o incluso, de células propias mutadas o dañadas. Ese 
reconocimiento está mediado por moléculas especializadas denominadas receptores para 
antígeno. 
 
Como ya se ha señalado, ambos tipos de linfocito reconocen el antígeno de modos diferentes; sin 
embargo, el receptor para antígeno de los linfocitos B y T tienen una estructura muy similar. Una 
vez que se ha producido la unión del antígeno o del complejo péptido-CPH al receptor antigénico 
del linfocito B y T, respectivamente; moléculas asociadas a los receptores de los linfocitos 
convierten la información extracelular en una serie de eventos bioquímicos que ocurren a nivel 
intracelular descrita como transducción de señales; esto conduce a la activación de factores de 
transcripción (silenciados en la célula en reposo) y que provocan cambios en la expresión 
genética de la célula y su activación funcional. En este capítulo se describe la estructura de las 
moléculas receptoras del linfocito B y T y cómo la unión de estas moléculas receptoras da inicio 
a la traducción de señales. 
 
ESTRUCTURA DEL COMPLEJO RECEPTOR DE LOS LINFOCITOS B 
El receptor antigénico de la célula B (RCB) está constituido por una inmunoglobulina de 
membrana (siempre monomérica) la cual se expresa como una proteína integral de la membrana 
de la célula B. En ella se describe tres regiones o porciones: extracelular, transmembrana y una 
cola citoplasmática (Figura 8-1). La porción extracelular está formada por la estructura básica de 
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cuatro cadenas de inmunoglobulina (dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras) con regiones 
variables amino terminal y regiones constantes carboxilo terminal, la región transmembrana está 
constituida por aminoácidos hidrófobos y la cola citoplasmática conformada por varios 
aminoácidos cuyo número varía significativamente entre los diferentes isotipos; así, la porción 
citoplasmática de la cadena pesada µ consta de tres aminoácidos mientras que en las cadenas 
pesadas de clase IgG esa región citoplasmática contiene entre 20 y 30 aminoácidos; no obstante, 
la longitud de dicha cola citoplasmática es corta e incapaz de relacionarse con proteínas de 
señalización intracelular. La clase a la que pertenece la inmunoglobulina depende del grado de 
maduración del linfocito B; en los linfocitos B inmaduros la inmunoglobulina es de clase IgM 
mientras que los linfocitos B maduros y vírgenes que ocupan los órganos linfoides secundarios y 
circulan en sangre periférica coexpresan inmunoglobulinas de clase IgM e IgD; los linfocitos B 
de memoria tiene inmunoglobulinas de membrana que pueden ser de clase IgG, IgA o IgE. 
 
 
Figura 8-1. Estructura del complejo receptor del linfocito B. El complejo receptor de las células B está 
formado por la inmunoglobulina de membrana (IgM, IgM/IgD o cualquier otro isotipo de anticuerpo, 
según el grado de madurez de la célula) y el heterodímero Igα/Igβ. La inmunoglobulina de membrana 
posee colas citoplasmáticas cortas que no son capaces de relacionarse con proteínas intracelulares de 
señalamiento como tirosinas quinasas 
 
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Además de la inmunoglobulina de membrana, el complejo receptor de las células B está formado 
por otras dos proteínas integrales de membrana unidas por puentes disulfuro intercatenario (es un 
heterodímero) que se asocian a la inmunoglobulina en forma no covalente, esas dos proteínas son 
la Igα y la Igβ. El heterodímero Igα/Igβ es un miembros de la superfamilia de las 
inmunoglobulinas, poseen un dominio tipo Ig en su región extracelular, una región 
transmembrana hidrófoba y una cola citoplasmática larga que contiene motivos de activación del 
inmunoreceptor vía tirosina (ITAM, del inglés immunoreceptor tyrosine based activating motifs). 
 
El acrónimo ITAM hace referencia a un motivo o una secuencia de aminoácidos conservado 
presente en las colas citoplasmáticas de diversas proteínas de membrana del sistema inmunitario 
como el heterodímero Ig/Ig y otras proteínas de membrana implicadas en la activación celular 
y está formado por dos copias de la secuencia TxxL/I separadas por seis a nueve aminoácidos, la 
T representa una tirosina, L representa una leucina, I una isoleucina y x se refiere a cualquier 
aminoácido. Cuando los receptores asociados a proteínas de membrana que poseen motivos 
ITAM se unen a sus ligandos, los residuos tirosina de los ITAM, se fosforilan por acción de 
tirosinas quinasas y forman sitio de anclaje para otras proteínas que participan en la propagación 
de las vías de transducción de señales de activación celular. 
 
El entrecruzamiento de las inmunoglobulinas de membrana por antígenos multivalentes (que 
poseen dos o más epítopes idénticos), aproxima varios motivos ITAM lo cual ocasiona la 
fosforilación de los residuos tirosina de los ITAM por acción de tirosinas quinasas de la familia 
Src (como Blk, Fyn y Lyn); después que los residuos tirosinas de los ITAM se fosforilan, éstos 
sirven de sitio de unión para la tirosina quinasas Syk que inician las vías de señalización 
intracelular que conducen a cambios en la expresión genética de la célula y a su activación 
funcional (Figura 8-2). Por consiguiente, la inmunoglobulina de membrana une al ligando (el 
antígeno) y por lo tanto sirve para el reconocimiento antigénico mientras que el heterodímero 
Igα/Igβ transduce las señales bioquímicas necesarias para la activación de la célula B. Cuando el 
antígeno es monovalente y por ende incapaz de entrecruzar varias moléculas de inmunoglobulina 
de membrana, puede generarse “alguna señal”; sin embargo, esa señal sería débil e insuficiente 
para activar al linfocito B. En ese caso son necesarias señales procedentes del linfocito T 
cooperador para promover la activación del linfocito B. Además de la transducción de señales el 
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heterodímero Igα/Igβ es necesario para el transporte de moléculas de inmunoglobulina a la 
superficie celular lo que asegura que sólo estén presentes complejos de receptor completamente 
ensamblados. 
 
 
 
Figura 8-2. Acontecimientos iniciales de la activación del linfocito B. Después de la unión de la 
inmunoglobulina de membrana a un antígeno multivalente, los residuos tirosina del ITAM presentes en 
el heterodímero Igα/Ig se fosforilan por acción de tirosinas quinasa de la familia Src (como Fyn, Blk, 
Lyn). Los ITAM fosforilados sirven de sitio de unión para otras tirosinas quinasa (como las de la 
familia Syk) esto inicia una serie de reacciones bioquímicas que conducen a la activación funcional del 
linfocito B 
 
COMPLEJO CORRECEPTOR DE LA CÉLULA B 
La unión cruzada del RCB que genera el antígeno desencadena una señal que es necesaria para la 
activación de la célula B; pero insuficiente para activar al linfocito B virgen, sobre todo si el 
número de epítopes antigénicos es pequeño. Las señales de activación del linfocitoB virgen 
pueden ampliarse cuando el RCB se asocia con el complejo proteico conocido como complejo 
correceptor de las células B. El complejo correceptor del linfocito B está formado por tres 
proteínas: CR2 (o CD21), CD19 y CD81. La molécula CR2 es un receptor para C3d, C3dg, iC3, 
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productos de la degradación del C3b, depositado sobre el antígeno. El CD19 es un miembro de la 
superfamilia de las inmunoglobulinas que sirve como molécula de señalización ya que su cola 
citoplasmática sirve de sitio de unión a diversas tirosinas quinasas. El CD81 es una proteína que 
cruza la membrana plasmática del linfocito B varias veces, cuya función se desconoce pero se 
sabe que sirve como receptor para el virus de la hepatitis C. Cuando el RCB se une al antígeno, el 
CR2 del complejo correceptor del linfocito B puede unirse al C3d depositado sobre el antígeno, 
lo que da como resultado la yuxtaposición del receptor y del correceptor del linfocito B (Figura 
8-3). La interacción simultánea del receptor y el correceptor mediante el complejo antígeno-C3d 
pone en contacto íntimo tirosinas quinasas asociadas a Ig/Ig con el CD19, esto provoca la 
fosforilación del CD19 y el CD19 fosforilado capta moléculas de señalización que actúan 
sinérgicamente con las del RCB. 
 
 
 
Figura 8-3. El complejo correceptor del linfocito B y su importancia en la activación de la célula B. 
Los antígenos que han unido el fragmento C3d pueden unirse en forma simultánea a la molécula CR2 
(o CD21) y a la inmunoglobulina de membrana, esto permite amplificar las señales transmitidas por el 
receptor hasta 10.000 veces 
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En algunos casos los efectos combinados del receptor y del correceptor de las células B es 
insuficiente para activar a un linfocito B virgen. Como se describirá más adelante, la importancia 
de la señalización a través del receptor y el correceptor de la célula B depende de la naturaleza 
del antígeno; de hecho los antígenos timodependientes sólo inducen respuestas de anticuerpo 
cuando la célula B recibe la colaboración de los linfocitos T y la razón de ello es que estos 
antígenos no generan señales de activación eficaces, aún cuando éstas sean generadas a partir del 
receptor y del correceptor de la célula B. 
 
ESTRUCTURA DEL COMPLEJO RECEPTOR DEL LINFOCITO T 
El receptor antigénico de la célula T (TCR) es un heterodímero formado por dos cadenas 
polipéptidicas transmembrana llamadas α y β unidas por un puente disulfuro intercatenario, este 
heterodímero se designada TCR α/β o TCR-2 y se expresa en la mayoría de los linfocitos T 
circulantes CD4 o CD8 positivo. Cada cadena α y β consta de dos dominios o regiones, un 
dominio variable hacia el extremo animo terminal y otro constante hacia el extremo carboxilo 
terminal, al dominio constante sigue una región transmembrana hidrófoba y una cola 
citoplasmática corta (Figura 8-4). Una minoría de los linfocitos T expresa un receptor 
“alternativo” pero estructuralmente homologo, formado por cadenas polipéptidicas  y . Los 
linfocitos T con TCR / parecen tener propiedades de reconocimiento diferentes y su función en 
la respuesta inmunitaria no está del todo clara; volveremos a ellos más adelante. 
 
La porción extracelular del TCR es similar a un Fab de inmunoglobulina el cual se compone de 
una cadena ligera completa que incluye el dominio variable y el dominio constante de la 
mencionada cadena y de la región variable y un dominio constante de la cadena pesada. Similar a 
lo descrito para el Fab, en la región o dominio variable de la cadena α y β existen regiones 
hipervariables o determinantes de complementariedad (CDR, del inglés complementarity 
determining regions) donde reside la mayor variabilidad en la secuencia de aminoácidos entre los 
TCR expresados por los diferentes clones de linfocitos T. Se han descrito tres regiones 
hipervariables en la cadena α y cuatro en la cadena β, las tres regiones hipervariable de la cadena 
α y solo tres regiones hipervariables de la cadena β participan en el reconocimiento del complejo 
péptido-CPH; la cuarta región hipervariable de la cadena β parece servir de lugar de unión a 
productos de origen bacteriano llamados superantígenos (ver capítulo 2). 
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Figura 8-4. Complejo receptor del linfocito T. Los linfocitos T CD4 o CD8 positivos poseen 
complejos receptores para antígeno formados por el TCR α/, asociados no covalentemente 
con la molécula CD3 y la cadena . El reconocimiento del complejo péptido-CPH está 
mediado por el TCR mientras que la molécula CD3 y  se encargan de la transducción de 
señales y del transporte del TCR a la membrana plasmática de la célula T 
 
Las regiones constantes se continúan con regiones bisagra cortas que contienen aminoácidos 
cisteína entre los que se forma un puente disulfuro intercatenario que mantiene unidas, en forma 
covalente, a las cadenas α y β del TCR. La región transmembrana contiene aminoácidos 
hidrófobos con carga positiva (específicamente lisina y arginina) que interactúan con 
aminoácidos de carga opuesta presentes en las regiones transmembrana de otras proteínas 
asociadas no covalentemente con el TCR y que forman parte del complejo receptor del linfocito 
T. Ambas cadenas del TCR poseen colas citoplasmáticas carboxilo terminales cortas, que al igual 
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a lo descrito para las inmunoglobulinas de membrana son demasiado cortas para traducir señales 
de activación. 
 
Asociado al TCR se encuentran la molécula CD3 y la cadena , ambas invariables, es decir con la 
misma secuencia de aminoácidos en los diferentes clones de linfocitos T. La molécula CD3 está 
formada por tres cadenas de aminoácidos (ε,  y ) cuyas regiones animo terminal extracelulares 
contienen cada una un dominio Ig, en la región transmembrana de los tres polipéptidos que 
conforman el CD3 existen aminoácidos de carga negativa como el ácido aspártico que 
interacciona con aminoácidos de carga positiva del TCR, lo que contribuye a estabilizar el 
complejo. La cola citoplasmática de la molécula CD3 es larga y contiene un motivo ITAM. La 
cadena  se expresa en la membrana del linfocito T como un homodímero formado por dos 
cadenas idénticas unidas por un puente disulfuro intercatenario, ubicado en la región extracelular 
corta, una región transmembrana con ácido aspártico cargado negativamente y una cola 
citoplasmática larga que contiene tres motivos ITAM. Cada complejo TCR contiene un 
heterodímero ε/ de CD3 y otro ε/ de CD3 asociado a un homodímero . Además de generar 
señales de activación, la molécula CD3 y la cadena  son indispensables para la expresión del 
TCR en la membrana plasmática de la célula T. 
 
Aunque el TCR es estructuralmente homologo al Fab de una inmunoglobulina, el TCR no existe 
en forma secretada sino únicamente como molécula de membrana, tampoco sufre cambio de 
isotipo (es decir, la secuencia de aminoácidos de la región constante no cambia), ni sufre 
maduración de la afinidad. 
 
Cuando la célula T reconoce, a través de su TCR, el péptido extraño asociado a moléculas del 
CPH, los motivos ITAM en la colas citoplasmáticas del CD3 y cadena  se fosforilan lo que 
permite el reclutamiento de varias proteínas que participan en la propagación de las vías de 
transducción de señales de activación celular. La señalización óptima a través del complejo 
receptor ocurre cuando las moléculas correceptoras del linfocito T (la molécula CD4 y CD8) se 
unen a moléculas del CPH. Además y como se describirá en el próximo capítulo las señales 
generadas a partir del complejo receptor y de los correceptores, aunque necesarias para la 
activación de la células T, son insuficientesy por ende para la activación del linfocito T se 
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requiere de señales adicionales, las cuales proceden de moléculas coestimuladoras expresadas por 
la CPA. 
 
Linfocitos T / 
Entre 5 y 10% de los linfocito T circulantes expresan otro tipo de receptor, el TCR/ o TCR-1, 
el cual está conformado por cadenas polipéptidicas diferentes llamadas  y  pero asociadas no 
covalentemente a la molécula CD3 y cadena . Los linfocitos T /, a diferencia de los linfocitos 
T α/, no están restringidos al CPH, no expresan CD4 ni CD8, tienen receptores de diversidad 
limitada y reconocen lípidos y glucolípidos (no péptidos derivados de proteínas). Pueden unirse 
al antígeno libre de un modo muy parecido a las inmunoglobulinas o unirse a antígenos asociados 
a moléculas de estructura similar a las moléculas del CPH, como la molécula CD1 o ambas cosas. 
Al parecer una proporción elevada de los linfocitos T intraepiteliales e intraepidérmicos expresan 
este inusual receptor, se considera que los linfocitos T / están involucrados en el desarrollo de 
respuestas inmunitarias ante antígenos invariables que habitualmente se encuentran en las 
superficies epiteliales. 
GLOSARIO 
Antígeno timodependiente: antígeno que 
induce la producción de anticuerpos en 
presencia de linfocitos B y linfocitos T 
Antígeno timoindependiente: que induce la 
producción de anticuerpos sin la 
participación de los linfocito T 
Antígeno: molécula que se une a un 
anticuerpo o al receptor del linfocito T 
CD1: molécula estructuralmente parecida a 
la molécula HLA de clase I, asociada a 2 
microglobulina, pero no es polimórfica y 
tampoco está codificada por los genes del 
CPH. Relacionada con la presentación de 
antígenos lípidicos (lípidos y glucolípidos) a 
algunos linfocitos T. Presente en timocitos 
corticales, células de Langerhans, células 
dendríticas, células endoteliales, células 
intestinales, entre otras 
CD4: glucoproteína monomérica, 
correceptor de los linfocito T restringidos a 
moléculas del CPH de clase II. La mayoría 
de los linfocitos T cooperadores son CD4 
positivos 
CD8: dímero que sirve como correceptor de 
los linfocitos T restringidos a moléculas del 
CPH de clase I. La mayoría de los linfocitos 
T citolíticos son CD8 positivos 
Célula presentadora de antígeno (CPA): 
células que expresan moléculas HLA de 
clase I y de clase II y que muestran péptidos 
derivados de antígenos que procesado al 
linfocito T, fundamentales en el proceso de 
activación de los linfocitos T ya que además 
de expresar moléculas del CPH expresan 
moléculas coestimuladoras 
Coestimuladores: moléculas expresada por 
la CPA que proporciona señales adicionales, 
indispensables para la activación de la célula 
T. Las mejor caracterizadas son las 
moléculas B7 (CD80 y CD86) 
Complejo Principal de 
Histocompatibilidad (CPH): región de 
genes polimórficos que codifican para 
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proteínas que se expresan en la membrana 
plasmática de muchas células. Los 
principales productos de estos genes son las 
moléculas HLA de clase I y clase II 
Complemento o sistema de complemento: 
grupo de proteínas plasmáticas y de 
membrana que actúan generando una 
cascada que culmina con la destrucción de 
microorganismos extracelulares. Cumple 
funciones efectoras en la inmunidad innata y 
en la inmunidad adaptativa 
Correceptor: es una proteína de superficie 
celular que aumenta la sensibilidad del 
receptor antigénico al antígeno al participar 
en las señales de activación. El correceptor 
se une al antígeno al mismo tiempo que el 
receptor del linfocito lo que genera señales 
necesarias para la activación óptima de la 
célula linfoide. La molécula CD4 y la 
molécula CD8 son los correceptores de los 
linfocitos T restringidos al CPH mientras 
que la molécula CD19 forma parte del 
complejo correceptor del linfocito B 
Dominio Ig: estructura globular 
tridimensional que se encuentra en muchas 
proteínas del sistema inmunitario como las 
inmunoglobulinas, el TCR o las moléculas 
HLA de clase I y de clase II; tienen 110 
aminoácidos y contiene un puente disulfuro 
intracatenario 
Epítope: porción restringida de un antígeno 
macromolecular que interacciona con la 
zona combinante de un anticuerpo o que se 
une a la hendidura de unión al péptido de la 
molécula del CPH 
Fab (o fragmento de unión al antígeno): 
fragmento proteolítico de una 
inmunoglobulina formado por una cadena 
ligera completa emparejada con el dominio 
variable de la cadena pesada y un dominio 
constante de cadena pesada. El Fab conserva 
la capacidad de unirse al antígeno pues 
contiene la zona combinante del anticuerpo 
formada por los dominios VH y VL 
Inmunoglobulina de membrana: forma de 
anticuerpo anclada a la membrana 
plasmática de célula B y que funciona como 
receptor antigénico de los linfocitos B 
Inmunoglobulina secretada: forma de 
anticuerpo que secretan las células 
plasmáticas derivadas de células B 
activadas. Carecen de región o dominio 
transmembrana. Se detectan en el suero, 
líquido extracelular y en las secreciones 
externas 
Linfocito intraepidérmico: célula T, 
generalmente  y se encuentren en alta 
proporción en la epidermis 
Linfocito T intraepitelial: célula T, 
generalmente  y se encuentren en alta 
proporción en los epitelios 
Maduración de la afinidad: proceso que 
conduce a la síntesis de anticuerpos de alta 
afinidad para el antígeno a medida que 
avanza la respuesta inmune humoral. Ocurre 
en los centros germinales y es el resultado de 
mutaciones en los genes que codifican las 
inmunoglobulinas seguido de la selección de 
los linfocitos B productores de anticuerpos 
de alta afinidad 
Motivos de activación del inmunoreceptor 
vía tirosina (ITAM): estructura conservada 
compuesta por dos copias de la secuencia 
tirosina-x-x-leucina presente en la cola 
citoplasmáticas de varias proteínas de 
membrana que participan en la transducción 
de señales activadoras 
Superfamilia de las inmunoglobulinas: 
grupo de proteínas que tienen en común una 
estructura globular llamada dominio Ig 
Src: familia de tirosinas quinasas asociada a 
la membrana plasmática que desempeñan un 
papel fundamental en gran variedad de vías 
de transducción regulando diversos procesos 
celulares como la división celular, la 
motilidad, la adherencia y la sobrevivencia. 
Entre ellas se memcionan Blk, Fyn y Lyn 
Syk: tirosina quinasa citoplasmática 
fundamental en los primeros pasos de 
activación del linfocito B inducida por 
antígeno. Syk se une a residuos tirosina 
fosforilados de los ITAM ubicados en el 
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heterodímero Igα/Ig y fosforila a su vez 
otras proteínas que reclutan otros 
componentes de la cascada de señalización 
Tirosina quinasa (o cinasa): enzima que 
transfiere un grupo fosfato a un residuo 
tirosina de una proteína. Son un subgrupo de 
un gran conjunto de proteínas quinasa. La 
fosforilación es una importante función de la 
transducción de señales 
Transducción de señales: proceso por 
medio del cual una célula percibe cambios 
en su ambiente. En otras palabras se refiere a 
los procesos mediante los cuales una célula 
transforma una señal, como la unión del 
antígeno al receptor antigénico, en una serie 
de eventos que conducen a una respuesta 
específica 
 
Ud puede profundizar sus conocimientos en: 
Abbas y Lichtman. (2012). “Inmunología Celular y Molecular”. Séptima Edición (en español). 
Editorial Elsevier Saunders, España. 
Kindt, Goldsby y Osborne. (2007). “Inmunología de Kuby”. Sexta Edición (en español). Editorial 
McGraw Hill, México 
Murphy, Travers, Walport . (2008). “Inmunología de Janeway”. Séptima edición. Mc Graw Hill, 
Mexico 
Parham. (2005). “Inmunología”.Segunda edición (en español). Editorial Panamericana, 
Argentina