Efeito do Ácido Acetilsalicílico no Tempo de Sangramento

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BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA
FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS 
MANUAL DE LABORATORIO DE FARMACOLOGÍA II 
TORRES LEZAMA ASHLY
ISRAEL CAMACHO
PRÁCTICA NO. 1
EFECTO DEL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 
EN EL TIEMPO DE SANGRADO
PRIMAVERA 2019
PRÁCTICA NO. 1
EFECTO DEL ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
EN EL TIEMPO DE SANGRADO
Observación
El tiempo de sangría es un examen de sangre que analiza qué tan rápido se cierran los vasos sanguíneos pequeños para detener el sangrado. 
La adhesión plaquetaria, la activación y la agregación son el primer paso del proceso hemostático que se desencadena como reacción al daño endotelial de la pared vascular. En este proceso, las plaquetas se agregan para formar el tapón hemostático primario. El tiempo de sangrado constituye la mejor prueba para detectar alteraciones de la función plaquetaria y es uno de los principales estudios en los trastornos de la coagulación. 
 El endotelio dañado libera factor de von Willebrand sintetizado por las células endoteliales sobre el cual se adhieren las plaquetas. Además, las plaquetas se activan también por agonistas solubles, como el adenosindifosfato (ADP), la trombina y el tromboxano A2. 
La activación de las plaquetas produce su desgranulación liberando ADP y serotonina, entre otros productos; simultáneamente, se producen cambios en la conformación de la glucoproteína IIb/IIIa (GP IIb/IIIa), que es el receptor del fibrinógeno. Finalmente, el fibrinógeno se une a las plaquetas y da estabilidad al coágulo.
El ácido acetil salicílico que tiene efecto antitrombótico inactiva la ciclooxigenasa e inhibe la formación de tromboxano A2, responsable de causar vasoconstricción y promover la agregación plaquetaria. Un tiempo de sangrado prolongado refleja la ingestión de 10 g de aspirina hasta cinco días antes de la prueba.
Planteamiento del problema
La aspirina, como lo han comprobado cientos de estudios médicos y una larga experiencia clínica, es el medicamento más usado en el mundo para el alivio de dolores comunes de distinto origen e intensidad; y para combatir la inflamación y la fiebre, entre otros procesos. Es por ello por lo que nuestro interés radica en comprobar experimentalmente uno de sus efectos terapéuticos de mayor importancia, antiagregante plaquetario, siendo posible de demostrar al medir el tiempo se sangrado.
Justificación
Se midió el tiempo de sangría en seis mujeres con distintas características y lugares de origen realizando una punción con una lanceta y midiendo el tiempo que tardo en detenerse el sangrado. Esto se realizó en dos ocasiones, antes y después de ingerir el fármaco ácido acetil salicílico para demostrar el funcionamiento de la aspirina como antitrombótico y observar cómo el tiempo de sangrado incremento como consecuencia de la inhibición de tromboxano A2.
Hipótesis
Se espera tener diferentes tiempos de sangría en las chicas voluntarias a la punción debido a sus diferentes características y lugar de origen, pero a pesar de ello, en todos los casos después de ingerir los dos comprimidos efervescentes de aspirina, se medirá un tiempo de sangría aumentado.
Objetivo
Que el alumno determine los efectos que tiene el ácido acetilsalicílico en el tiempo de sangrado.
Diagrama de trabajo
Criterios de inclusión:
· Género: Femenino
· Deseo de colaborar 
· Sin presencia de enfermedad
· Ayuno de 8 horas
Criterios de exclusión: 
· Participantes con trastornos de coagulación 
Diagrama de trabajo:
· Seleccionar 5 mujeres que cumplan con los criterios de inclusión, exclusión y eliminación establecidos para la práctica.
· Tomar medidas de talla y peso a cada una de las participantes 
· Realizar una punción con una lanceta en el dedo para generar una hemorragia 
· Medir el tiempo (to) desde que inicia la hemorragia hasta que cesa. 
· Ingesta de 2 tabletas efervescentes de acido acetilsalicílico disueltas en un litro de agua para cada una de las participantes 
· Esperar 20 minutos 
· Realizar una segunda punción en el dedo de la mano opuesta para generar una segunda hemorragia 
· Medir (ti) el tiempo desde que inicia la hemorragia hasta que cesa.
Resultado
	Nombre
	Talla
	Peso
	To
	T1
	Caro
	158 cm
	59.5 kg
	2.55
	2.12
	Ale
	165 cm
	67.5 kg
	2.43
	3.29
	Diana
	152 cm
	60 kg
	1.58
	3.46
	Janeth
	156 cm
	66 kg
	3.47
	4.23
	Jael
	154 cm
	72.5 kg
	3.20
	4.05
	Mariana
	156 cm
	58 kg
	1.22
	3.09
	Promedio
	
	
	2.4083
	3.3733
Valor control
Valor problema
Discusión
De acuerdo con el promedio calculado del valor control ó to (sin ingestión de AAS) y el valor problema ó t1 (con ingestión de AAS), se pudo determinar que efectivamente hubo un aumento considerable en el tiempo de sangrado después de la ingestión de aspirina en el grupo analizado, comprobándonos que efectivamente el ácido acetil salicílico inhibe la agregación plaquetaria y se le debe dar un uso adecuado a dicha utilidad.
Si tomamos en cuenta los valores t1 y to por cada uno de los individuos, podemos observar que aparentemente no se cumplió el aumento del tiempo de sangrado en todos los casos, específicamente en la compañera carolina, la causa de este decremento pudo haber sido un error en la medición del tiempo, ya que, en caso de no haber sido suficiente dosis, el efecto reflejado no seria una disminución en el tiempo de sangrado. 
Conclusión
Es importante conocer cada uno de los efectos que tienen los fármacos, en especial aquellos que se usan para las afecciones más comunes como los que pertenecen al grupo AINES. Esto es de gran ayuda porque nos ayuda a comprender que otros efectos pueden tener al ser ingeridos y de los cuales nos podemos beneficiar como en el caso del AAS que su efecto antitrombótico se aprovecha para prevenir accidentes vasculares o en caso contrario tener un efecto no deseado como sangrado gastrointestinal. Por ello se debe tener cuidado y total conocimiento de cualquier fármaco antes de ser administrado.
Cuestionario
1. ¿Cuáles son las utilidades del AAS además de analgésico?
 Antipirético, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario, antirreumático y anticancerígeno.
2. ¿Cuál es el mecanismo de acción del AAS como analgésico, antipirético y antiinflamatorio? 
Mecanismo de acción: El ácido acetilsalicílico interfiere con la síntesis de las prostaglandinas inhibiendo de forma irreversible la ciclooxigenasa, una de los dos enzimas que actúan sobre el ácido araquidónico. La ciclooxigenasa existe en forma de dos isoenzimas: la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Estas isoenzimas están codificadas por genes diferentes, presentes en lugares diferentes y tienen funciones diferentes. La COX-1 se expresa en casi todos los tejidos y es responsable de la síntesis de prostaglandinas en respuesta a estímulos hormonales, para mantener la función renal normal, así como la integridad de la mucosa gástrica y para la hemostasis. La COX-2 se expresa sólo en el cerebro, los riñones, los órganos reproductores y algunos tumores. Sin embargo, la COX-2 es inducible en muchas células como respuesta a algunos mediadores de la inflamación como son la interleukina-1, el TNF, los mitógenos, lipopolisácaridos y radicales libres.
La aspirina acetila la serina en ambas COX y como casi todos los tejidos producen eicosanoides, los efectos del fármaco son muy diversos:
Efectos anti-inflamatorios: Se deben a la inhibición periférica de la acción de la COX-1 y de la COX-2. Sin embargo, se cree que la respuesta inflamatoria más importante está mediatizada por la COX-2 ya que esta enzima es inducible por las citocinas. La inhibición de la COX-2 por la aspirina reduce la síntesis de las prostaglandinas E y F, prostaglandinas que responsables de la vasodilatación y la permeabilidad capilar lo que, a su vez, aumenta la movilidad de fluídos y leucocitos responsables de la inflamación, enrojecimiento y dolor. El ácido acetil-salicílico no solo disminuye la permeabilidad capilar sino que también reduce la liberación de enzimas destructoras de los lisosomas.
Efectos analgésicos: Son efectos indirectos sobre el sistema nerviosocentral. Al disminuir la síntesis de prostaglandinas, la aspirina reduce la percepción del dolor.
Efectos antipiréticos: Resultado de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en el hipotálamo, lo que a su vez induce una vasodilatación periferíca y sudoración.
3. ¿Cómo afecta el AAS a nivel cardiovascular?
La aspirina ejerce su efecto principal interfiriendo con la biosíntesis de prostanoides cíclicos como tromboxano A2, prostaciclinas y otras prostaglandinas. Dichos prostanoides se generan por la oxidación catalizada enzimáticamente del ácido araquidónico. El ácido araquidónico es metabolizado por la enzima prostaglandin H sintetasa en tromboxano y prostaglandinas. Así la aspirina ejerce su efecto antitrombótico mediante la inhibición de la PGH sintasa. 
Dicho efecto antitrombótico produce inhibición de la agregación plaquetaria, reduciendo el riesgo de oclusión vascular, es por ello la utilidad del ASS en la enfermedad cardiovascular, así como en el caso de los síndromes coronarios agudos, es indiscutible.
4. ¿Cuáles son los efectos tóxicos del AAS?
Toxicidad neurológica: Los efectos otorrinolaringológicos (tinnitus e hipoacusia) son síntomas muy precoces, de fisiopatología incierta. La alcalosis respiratoria es el trastorno más habitual y precoz en las intoxicaciones leves o moderadas en el adulto. En los niños la alcalosis respiratoria puede ser transitoria de forma que la acidosis metabólica puede aparecer con mayor rapidez y frecuencia.
Toxicidad metabólica: El resultado final es la aparición de acidosis metabólica, hipertemia, deshidratación grave e incluso rabdomiolisis.
Toxicidad multiorgánica: Si la ventilación disminuye y el pH desciende, los salicilatos son rápidamente transportados al cerebro. A este efecto se han atribuido las muertes producidas tras iniciar la sedación para intubación orotraqueal.
5. Investigar modelos experimentales para valorar Analgesia y Antipiresis.
 Modelos para valorar analgesia:
Entre ellos tenemos el test de la placa caliente, el de retirada de la cola y el de inmersión de la cola en agua caliente que usan un estímulo térmico donde se produce una lenta velocidad de calentamiento de la piel que hace que las neuronas no se activen de forma sincrónica y no se produzca una respuesta nociceptiva adecuada, también se invoca una baja temperatura en la piel sobre la que se aplica el estímulo que es factor de confusión ya que se necesita un mayor tiempo de exposición para poder desencadenar la respuesta nociceptiva.
Test de presión de la pata o de la cola en la rata que usan un estímulo mecánico donde la estimulación mecánica puede producir diferentes respuestas en función de la intensidad y duración de la estimulación.
El test de estimulación eléctrica de la cola que usa un estímulo eléctrico; el estímulo depende del grosor de las fibras por lo que hay que esperar que el estímulo aplicado a la piel comience estimulando las fibras más gruesas para acabar estimulando las fibras más finas responsables de la transmisión nociceptiva hacia la médula espinal
El test del ácido acético y el test de la formalina que usan un estímulo químico. La estimulación química puede variar en intensidad porque produce una estimulación lenta que tiene una característica especial, que el animal no va a poder evitar dicho estímulo como sucede en los modelos anteriormente referidos.
Modelos para valorar antipiresis:
Modelo experimental de fiebre y antipiresis en el conejo con modificaciones de hierro, cobre y zinc.Se induce fiebre con un inóculo de 1x10 a la 9 bacterias de E.coli muerta que asegura la viabilidad del conejo el tiempo suficiente para inducir antipiresis significativa con 50mg/kg de ASS vía endovenosa.
6. De sus datos obtenidos. ¿Cuál es el efecto que observa sobre el tiempo de sangría? y ¿Explique a que se debe?
7. ¿Cómo actúa el AAS sobre la coagulación? (Esquema).
8. Explica el uso de la aspirina para evitar infartos al miocardio y como anticancerígeno.
La aspirina también posee la cualidad de ser un antiagregante plaquetario. Las plaquetas son células de la sangre que tienen como principal función cortar e impedir las hemorragias, formando coágulos que obstruyen las heridas sangrantes. Pues bien, en el origen de muchos infartos de miocardio está la formación de trombos que obstruyen las arterias coronarias.
Cuando estas están alteradas por la presencia de ateromas (arterioesclerosis coronaria) se producen remolinos en el flujo de la sangre que dan lugar a la formación de estos trombos, que pueden llegar a obstruir las arterias, dando lugar a la aparición de un infarto. Afortunadamente, la aspirina se incluye entre las medidas terapéuticas para evitarlo. Por ello, las pequeñas dosis necesarias (50 mgrs/dia) han hecho de ella el medicamento de elección para la prevención del infarto de miocardio.
Como anticancerígeno: Los adenomas colorrectales son precursores de la mayoría de los cánceres colorrectales (CCR) por lo que constituyen una diana importante en la quimioprevención. Se ha comprobado que los niveles de ciclooxigenasa 2 (COX-2) se encuentran elevados en la mayoría de las neoplasias y adenomas colónicos. Dicha enzima se ha asociado con la carcinogénesis al aumentar los valores de prostaglandina, que a su vez favorece la angiogénesis, la proliferación y migración celular y aporta resistencia en la apoptosis. Estas evidencias apoyan el uso del ácido acetilsalicílico (AAS) o aspirina, inhibidor de COX-2, en la prevención del desarrollo de CCR.
Bibliografía
http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/a015.htm
 http://revista.sedolor.es/pdf/2002_07_05.pdf
https://www.ssaver.gob.mx/citver/files/2018/03/AINES-SALICILATOS-E-IBUPROFENO-.pdf
http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1409-41422002000200006
http://www.elsevier.es/es-revista-gastroenterologia-hepatologia-14-articulo-aspirina-prevencion-del-cancer-colorrectal-S0210570511000471
Investigación
Efectos terapéuticos
Analgésico, antipirético, antiinflamatorio, antiagregante plaquetario, antirreumático y anticancerígeno.
Efectos tóxicos
Toxicidad neurológica: Los efectos otorrinolaringológicos (tinnitus e hipoacusia) son síntomas muy precoces, de fisiopatología incierta. La alcalosis respiratoria es el trastorno más habitual y precoz en las intoxicaciones leves o moderadas en el adulto. En los niños la alcalosis respiratoria puede ser transitoria de forma que la acidosis metabólica puede aparecer con mayor rapidez y frecuencia.
Toxicidad metabólica: El resultado final es la aparición de acidosis metabólica, hipertemia, deshidratación grave e incluso rabdomiolisis.
Toxicidad multiorgánica: Si la ventilación disminuye y el pH desciende, los salicilatos son rápidamente transportados al cerebro. A este efecto se han atribuido las muertes producidas tras iniciar la sedación para intubación orotraqueal.
Mecanismo de acción
El ácido araquidónico se libera de las membranas fosfolipídicas por la acción de la fosfolipasa A2 que se activa por diversos estímulos. El ácido araquidónico se puede convertir en múltiples prostanoides, entre los que destacan el tromboxano A2 y la prostaciclina, tras la activación de las enzimas ciclooxigenasa-1 (COX-1) y ciclooxigenasa-2 (COX-2). La aspirina inhibe de forma irreversible la ciclooxigenasa, a través de su difusión en el canal de la COX, que conecta la membrana celular con la bolsa catalítica de la enzima. La aspirina se une al residuo de arginina120 y acetila una serina (serina 529 para la COX-1 y serina 516 para COX-2) que está en la parte más estrecha del canal, evitando así que la COX pueda alcanzar el sitio catalítico de la enzima. Para la inactivación de la COX-2 (efecto antiinflamatorio) se necesitan dosis más elevadas de aspirina, mientras que la COX-1 se puede inhibir con dosis de 30 mg5 . La inhibición de la COX-1 en la plaqueta previene la formación de tromboxano A2, que es un potente agonista plaquetario e induce la secreción de los gránulos de la plaqueta y su agregación.
Mecanismo de coagulación
Al iniciarse la coagulaciónse forma el activador de la protrombina el cual puede producirse por dos vías: 1) la vía extrínseca, que comienza con un traumatismo de la pared vascular y de los tejidos circundantes y 2) la vía intrínseca, que se inicia en la propia sangre.
mecanismo extrínseco.
1. Liberación de tromboplastina tisular. El tejido lesionado libera tromboplastina tisular complejo lipoproteico que actúa como enzima proteolítica.
2. Activación del factor X para formar factor X activado. El complejo lipoproteico de la tromboplastina tisular se combina con el factor VII de la coagulación y en presencia de los fosfolípidos de los tejidos dañados y de iones calcio, actúa enzimáticamente sobre el factor X para dar factor X activado.
3. Efecto del factor X activado para formar el activador de la protrombina. El factor X activado se combina con los fosfolípidos tisulares liberados, que forman parte de la tromboplastina tisular y con el factor V para formar el complejo llamado activador de la protrombina. El factor X activado es la proteasa que realmente produce la ruptura de la protrombina para dar trombina. 
mecanismo intrínseco 
inicio de la formación del activador de la protrombina comienza con un traumatismo de la propia sangre o con la exposición de la sangre al colágeno de la pared de un vaso sanguíneo lesionado.
1. Activación del factor XII y liberación de fosfolípidos plaquetarios. Debido al traumatismo el factor XII se activa para formar una enzima proteolítica llamada factor XII activado. Simultáneamente, el traumatismo sanguíneo daña las plaquetas, por lo que se liberan fosfolípidos plaquetarios que contienen una lipoproteína llamada factor III plaquetario, que interviene en las reacciones de coagulación posteriores.
2. Activación del factor XI. El factor XII activado actúa enzimáticamente sobre el factor XI para activarlo. Este segundo paso de la vía intrínseca requiere la presencia de cininógeno de peso molecular elevado (HMW).
3. Activación del factor IX por el factor XI activado. El factor XI activado actúa luego enzimáticamente sobre el factor IX para activarlo.
4. Activación del factor X. El factor IX activado junto con el factor VIII, los fosfolípidos plaquetarios y el factor III de las plaquetas dañadas, activan al factor X. Este paso de la vía intrínseca es igual que el último de la vía extrínseca, es decir, el factor X activado se combina con el factor V y con los fosfolípidos plaquetarios o tisulares para formar el complejo llamado activador de la protrombina. El activador de la protrombina, a su vez, inicia la escisión de la protrombina para formar trombina, poniendo en marcha el proceso final de la coagulación. 
Grandes cantidades de trombina se producen durante esta fase resultando en la escisión proteolítica del fibrinógeno y formación de monómeros de fibrina que se polimerizan para consolidar el inestable coágulo inicial de plaquetas en un firme coágulo organizado de fibrina. La trombina a su vez activa al factor XIII y al IFAT con efectos positivos adicionales en la estabilidad del coágulo y en la resistencia a los efectos de la plasmina.
Desglose del grupo AINES
Los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos AINES constituyen uno de los grupos de medicamentos más preinscritos, con fármacos antiinflamatorios, analgésicos y antipiréticos que constituyen un grupo heterogéneo de compuestos con frecuencia no relacionados químicamente y que a pesar de ello, comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos colaterales. 
Ácido acetil salicílico. 
Ibuprofeno
Naproxeno
Diclofenaco sodico
Indometacina
Sulindaco
Peroxicam
Ketorolaco
Paracetamol
Metamizol
 
to	t1	2.4083000000000001	3.3733	Promedio
Tiempo de sangrado
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