22 SOP - anovulación crónica e hiperandrogenismo

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SOP: ANOVULACIÓN CRÓNICA E HIPERANDROGENISMO 
 
• Trastorno metabólico que afecta 5-7% de mujeres en edad reproductiva. 
• Enfermedad heterogénea, con múltiples criterios y fenotipos. 
• Hallazgos de ovarios con aspecto poliquístico es común en la adolescencia, principalmente en la 
postmenarquia. 
o Hallazgo aislado de estos no hace diagnóstico de SOP. 
• Prevalencia varía según región geográfica: 
o Infrecuente en países nórdicos, frecuente en el mediterráneo. 
o En Chile se ha estimado en 6-7%. 
o Es mayor en población con alta prevalencia de insulinorresistencia. 
 
Fisiopatología 
 
• Factores genéticos + ambientales (no bien dilucidados). 
• Mayor riesgo en adolescentes de familias afectadas (sería oligo o poligénico). 
• Asociación entre genes y mutaciones a alteraciones de esteroidogénesis y secreción de insulina. 
o Habría involucrado un locus cercano al gen del receptor de insulina (19p13.2). 
o Alteraría la regulación de biosíntesis de andrógenos ováricos y suprarrenales. 
• 40% de hermanas adolescentes de pacientes con SOP manifiestan insulinorresistencia e 
hiperandrogenemia. 
o Sin embargo, no experimentan trastornos menstruales ni síntomas de SOP. 
• Aumento de pulsos de GnRH, en frecuencia y amplitud (90% de SOP). 
o Predominio de LH sobre FSH. 
o Se mantienen por anovulación crónica, que lleva a déficit de progesterona, con menor 
feedback negativo hipofisiario y a déficit de actividad dopaminérgica central. 
• LH estimula producción de andrógenos en la teca, con disminución de actividad de aromatasa. 
o Ambiente androgénico > estrogénico. 
o Estrógenos suficientes para reclutamiento folicular, pero no para inducir peak de LH. 
o Producen atresia folicular e impiden selección de folículo dominante. 
• Folículos antrales sanos, con crecimiento y maduración inhibidos por déficit de FSH derivado de 
hipoestrogenismo intraovárico. 
• Resistencia a insulina en 50-70%, se cree que precede al hiperandrogenismo. 
o Habría alteración del receptor tirosin kinasa de miocito y adipocito. 
• Hiperinsulinemia lleva a: 
o Aumento de producción de andrógenos en la teca y hepatocito. 
o Disminuye producción de SHBG, con más andrógenos libres. 
• Obesidad: 
o Aumenta aromatización periférica de andrógenos. 
o Disminuye síntesis de SHBG. 
o Aumenta IR en tejidos periféricos. 
 
Clínica 
• Existe sobrediagnóstico, a pesar de ser una causa principal de hiperandrogenismo y trastornos 
menstruales en adolescentes. 
• No difiere significativamente el SOP en adolescencia de en adultez. 
• Trastornos menstruales: 
o Primeras manifestaciones se presentan en perimenarquia, y deben considerarse 
posibles signos del SOP una vez cumplidos 2 años post menarquia. 
o Oligomenorrea. 
o Amenorrea secundaria. 
o Metrorragia disfuncional. 
o Rara vez amenorrea primaria o adrenarquia prematura (a veces pubertad precoz). 
• Infertilidad. 
• Obesidad (generalmente androide/central). 
• Hiperandrogenismo: 
o Acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica. 
o Para hirsutismo se puede usar score de Ferriman-Gallwey (valor de 0-4 para 9 zonas). 
▪ En Chile, se usa valor de corte > 6 ptos. 
• Hiperinsulinemia: 
o 50% de pacientes con SOP. 
o Obesidad central, acantosis nigricans en pliegues (retronucal, inguinal, axilar), 
acrocordones. 
• Cuadro clínico persistente, no regresa espontáneamente. 
• En adolescencia es frecuente la insulinorresistencia fisiológica (cuidado con sobrediagnóstico). 
o Si se asocia a amenorrea/oligomenorrea o hiperandrogenismo, no dudar de SOP. 
• El hiperandrogenismo puede afectar imagen corporal, identidad sexual, otros aspectos críticos 
de maduración emocional y psicosomática. 
• IR/hiperinsulinemia, acantosis nigricans, IMC elevado, intolerancia a la glucosa pueden 
progresar a DM. 
 
Estudio 
• Laboratorio: 
o FSH/LH. 
o Estradiol. 
o TSH. 
o Prolactina. 
o Testosterona total y SHBG. 
o Androstenediona. 
o DHEA/DHEAS. 
o 17-OH progesterona. 
• Imágenes: 
o Eco abdominal (glándula suprarrenal). 
o Eco pélvica (ovarios). 
 
Características bioquímicas 
 
• LH: 
• Manifestación clínica de secreción anormal de gonadotropinas. 
• Las mujeres con SOP delgadas tienen más LH en sangre que SOP obesas. 
• Ovulación reciente es otro factor que puede influir en secreción de LH. 
o Mujeres con SOP pueden ser menos sensibles a niveles bajos de progesterona, pero sí 
responder normalmente a niveles altos. 
• No se encuentra necesariamente aumentada en presencia ecográfica de ovario poliquístico. 
 
• Relación LH/FSH: 
• Lo normal es 1:1. 
• En pacientes con SOP (hasta 90%) es 2:1. 
• Su normalidad no descarta SOP y su alteración aislada no lo confirma. 
 
• Andrógenos: 
• Amplificación de la vía colesterol → androstenediona por células de la teca. 
• Por trastornos de proliferación y diferenciación, tanto en la teca como la granulosa, la 
expresión de receptores de LH y proteínas asociadas a esteroidogénesis es mayor en la teca. 
o Avala teoría de que SOP se relaciona con aumento de células productoras de 
andrógenos, así como aumento de la capacidad productora de andrógenos de c/célula. 
• Inhibición de la aromatasa: 
o Aumenta actividad de 5α reductasa en la granulosa, que lleva aumento de metabolismo 
de androstenediona a 5α-androstano-3,17-diona, antagonista de aromatasa. 
o También se bloquea en la resistencia a la insulina. 
o Probablemente sea factor adicional en el fracaso para desarrollar folículos dominantes. 
▪ Ojo que aromatasa en adipocitos sigue funcionando, lo que mantiene niveles de 
estrógenos elevados. 
 
Criterios diagnósticos (consenso ESHRE/ASRM) 
• Se requiere al menos 2 de los 3 criterios: 
o Alteraciones menstruales (oligomenorrea, anovulación crónica). 
o Hiperandrogenismo (clínico y/o de laboratorio). 
o Ovario poliquístico en la ecografía (criterios de Rotterdam). 
• Se requiere exclusión de otras patologías hiperandrogénicas y/o anovulatorias. 
o Hiperprolactinemia, amenorrea hipotalámica por déficit de gonadotropina, 
hipotiroidismo, tumores productores de andrógenos, HSC y Síndrome de Cushing. 
 
• Hallazgo aislado de imagen poliquística en ovario no es criterio suficiente por sí solo. 
o Inespecífico, presente en 30% de mujeres jóvenes. 
o Otros escenarios también lo producen: disfunción del eje hipotálamo-hipófisis, 
hiperprolactinemia, trastornos de alimentación, transición a adolescencia, etc. 
• Consenso de Rotterdam agrupa distintos fenotipos dentro de este síndrome. 
o Podrían traducir distintos grados de severidad de la misma enfermedad. 
o Se desconoce si tienen mismo riesgo a largo plazo. 
• Son 4 fenotipos, dependiendo de: 
o Hiperandrogenismo, alteración de ciclos menstruales y hallazgos ecográficos. 
 
• Fenotipo 3 es el de mayor discusión (por rango de dispersión de los criterios de SOP). 
• Incidencia de insulinorresistencia y factores de riesgo CV más altos tanto en SOP clásico como 
en SOP ovulatorio. 
o Es más severo en el clásico. 
• Se ha demostrado disfunción endotelial y deterioro temprano en microcirculación de mujeres 
jóvenes con SOP que tenían glicemia, lipemia y PA normal, sin evidencia de deterioro arterial. 
 
 
Consecuencias del SOP 
• Riesgos a largo plazo por: 
o Hiperestrogenismo relativo: 
▪ Anovulación crónica normogonadotrópica y conversión periférica de andrógenos 
a estrógenos. 
▪ Aumenta riesgo de neoplasia maligna estrógeno dependiente (cáncer 
endometrial 3x, cáncer de mama). 
o Hiperinsulinemia crónica (50%): 
▪ Mayor riesgo de Sd. metabólico (30%), DM2, cardiopatía coronaria, DLP, HTA. 
o Dislipidemia: 
▪ Patrón aterogénico (TG altos, HDL bajo). 
 
IR, DM y Sd. Metabólico 
• Pueden tener intolerancia oral a la glucosa, aún con glicemia de ayuno normal. 
o Probable desarrollo de DM2 en adultez o premenopausia. 
• Incidencia de intolerancia a la glucosa de 40%. 
o Responsable de 40% de DM2 en adultez. 
• Con la edad parecen ser más vulnerables a trastornos de la glucosa,con evolución acelerada a 
DM2. 
o Implica necesidad de hacer tamizaje preventivo periódico. 
• IR por patrón anormal de fosforilación del receptor de insulina y del sustrato del receptor-1 de 
insulina, inhibiendo su vía metabólica. 
• Disminución de absorción de glucosa mediada por insulina en 35-40%. 
• Aumento de secreción basal de insulina, disminución de extracción hepática de la misma. 
o Sugiere defectos en función de células β pancreáticas. 
• IR hiperinsulinémica, común en SOP, es de principales alteraciones del sd. metabólico. 
• Adolescentes con sd. metabólico son hiperandrogenémicas respecto a control. 
• Mayor prevalencia de Sd. metabólico (43%) en pacientes con SOP. 
o Asociado a obesidad, HTA, disminución de HDL, elevación de testosterona libre, 
reducción de SHBG. 
• Pacientes con SOP tienen 4,4 veces más riesgo de padecer enfermedades metabólicas. 
• Importante diagnosticarlo en periodo puberal, y tamizar para sd. metabólico prontamente. 
o Intervención temprana y seguimiento continuo es importante para evitar riesgos a largo 
plazo (incluyendo DM2 y enfermedad CV). 
• Coexistencia de obesidad, HTA y trastorno de coagulación se considera factor agravante de 
riesgo CV. 
• Para estudiarlo, se recomienda guiarse por la clínica (principalmente en adolescentes). 
o Ante acantosis nigricans no es necesario laboratorio. 
• Curva de insulina tras carga de 75 g de glucosa está cada vez más en desuso. 
• En caso de duda, se puede solicitar HOMA. 
o Desarrollado para investigación, pero estudios validan su uso (punto de corte variable). 
o Medición de glicemia e insulinemia basal (ayuno), lo que permite cálculo de índice de IR. 
o Valor normal en Chile: < 2,6. 
𝐻𝑂𝑀𝐴 =
𝑔𝑙𝑖𝑐𝑒𝑚𝑖𝑎 (𝑚𝑔/𝑑𝑙) 𝑥 𝑖𝑛𝑠𝑢𝑙𝑖𝑛𝑒𝑚𝑖𝑎 (𝑢𝑈𝐼/𝑚𝑙)
405
 
 
Tratamiento 
• Objetivos: 
o Corregir anovulación, hiperandrogenismo y alteraciones por IR. 
o Evitar desarrollo de DM2 futuro. 
 
• Tratamiento de anovulación: 
• Corrección de la obesidad: 
o Ejercicio aeróbico periódico (mejora también autoestima). 
o Dieta hipocalórica y de bajo índice glicémico (restringir carbohidratos). 
▪ Comer 4-6 comidas diarias. 
o Apoyo psicológico. 
• Progestágenos cíclicos por 7-10 días al mes o AC antiandrogénicos. 
• Deseo de embarazo: 
o Citrato de clomifeno o gonadotropinas (FSH) inyectables: 
▪ Como inductores de ovulación. 
▪ 3-6 ciclos, y si no funcionan, intentar métodos más sofisticados (FIV). 
▪ Con tratamiento, 80% presenta ciclos y 50% se embaraza en 6 meses. 
o Letrozol: 
▪ Inhibidor de aromatasa, disminuye niveles de estrógenos y feedback negativo a 
la hipófisis. 
▪ Mayor tasa de hijos vivos y menos embarazos múltiples que citrato de clomifeno 
• Se plantea como primera opción. 
o Metformina (1000-2000 g/día): 
▪ Sólo para pacientes con IR. 
▪ 50% sólo requiere control de peso/ejercicio para lograr embarazo. 
• Biopsia en cuña o drilling ovárico: 
o Actualmente no se indica. 
o Baja transitoria de andrógenos y ovulación espontánea que dura 3-12 meses. 
o Ovulación hasta 86% y tasas de embarazo de 55%. 
o Potenciales secuelas (adherencias, disminución de niveles de ovocitos). 
o Mecanismo desconocido. 
 
• Tratamiento de hiperinsulinemia: 
• Corrección de la obesidad: 
o Ejercicio aeróbico periódico (mejora también autoestima). 
o Dieta hipocalórica y de bajo índice glicémico (restringir carbohidratos). 
▪ Comer 4-6 comidas diarias. 
o Apoyo psicológico. 
• Metformina: 
o Aumenta sensibilidad tisular a insulina, sin producir hipoglicemia. 
o Se mantiene incluso después de lograr embarazo (no aumenta teratogénesis, 
suspensión aumenta riesgo de aborto). 
 
• Tratamiento de hiperandrogenismo: 
• AC hormonales: 
o En orden decreciente de efecto antiandrogénico: 
▪ Ciproterona (Dixi 35 ®, Diane 35 ®, Anuar ®). 
▪ Dienogest (Tinnelle ®, Acotol ®, Gianda ®). 
▪ Drospirenona (Yasmin ®, Femelle ®) (acción diurética suave). 
▪ Clormadinona (Belara ®, Lovinda ®). 
o En general todos bajan LH y aumentan SHBG, disminuyendo testosterona total y libre. 
▪ Se podría decir que todos tienen algún efecto antiandrogénico. 
• Antiandrógenos específicos: 
o Espironolactona 200 mg/día. 
o Finasteride 1 mg/día. 
▪ Bloquea 5α reductasa, alto riesgo de teratogenicidad. 
o Flutamida (etaconil) 125 mg/día. 
▪ Bloquea receptor de OH-testosterona, alto riesgo de teratogenicidad. 
• Tratamiento cosmético: 
o Ayuda a mejorar autoimagen en pacientes con hirsutismo. 
o Depilación química, depilación con cera, destrucción de papila dérmica (terapia láser, 
electrolisis). 
o Para acné es recomendable ver dermatólogo. 
▪ Se podría indicar jabón antiseborreico en las mañanas, bloqueadores solares que 
no favorezcan acné y educar sobre no reventarse espinillas. 
 
Detalles de farmacoterapia del SOP 
 
• ACO combinados: 
• Efectos beneficiosos: 
o Regulación de ciclo menstrual (corrección de oligomenorrea o amenorrea). 
o Mejoramiento de hiperandrogenemia, hirsutismo, acné (clínicamente evidente al 6º 
mes de tratamiento). 
• EE aumenta SHBG, reduciendo andrógenos libres. 
• Protegen de embarazo no deseado (ovulación no cíclica, evidenciable como irregularidad del 
ciclo, causa días fértiles poco identificables). 
• El más usado en Europa es EE 35 ug + acetato de ciproterona 2 mg. 
o Reduce testosterona, D4-androstenediona, relación LH/FSH después del 3° ciclo de uso. 
o También mejora acné e hirsutismo después del 6° ciclo. 
• Las progestinas de 3ª generación (ej. desogestrel) son igual de efectivos en reducción clínica y 
de laboratorio de signos de SOP. 
o Efectos adversos infrecuentes y de menor relevancia. 
• Drospirenona mejora perfil androgénico sin aumento de peso. 
• El dienogest tendría mayor actividad antiandrogénica con menos efectos adversos. 
• Acetato de ciproterona o desogestrel se asocian a aumento de colesterol total como LDL. 
o La ciproterona también aumentaría TG. 
• Como regla general, tratamiento con ACO se continua hasta que paciente sea 
ginecológicamente madura (5 años postmenarquia) o hasta que ha perdido cantidad sustancial 
del exceso de peso. 
o Es aconsejable, en ese punto, detener el tratamiento unos meses para determinar si se 
mantiene alteración menstrual. 
 
• Glucocorticoides: 
• En pacientes no-obesas con componente importante de hiperplasia suprarrenal funcional. 
• Modesta dosis en la noche reduce secreción de andrógenos suprarrenales. 
• Antiandrógenos: 
• Antagonistas competitivos de esteroides, uniéndose a receptor de andrógenos. 
• Generalmente se administran en combinación con estrógenos, en forma de ACO, o solos, en 
casos seleccionados severos. 
• Flutamida: 
o Potencialmente hepatotóxica, requiere monitorización de pruebas hepáticas. 
o Debe evitarse en adolescentes, al igual que finasteride. 
• Finasteride: 
o Asociación con EE/acetato de ciproterona 35ug/2mg puede aumentar eficacia clínica 
sobre hirsutismo y acortar intervalo de tiempo para que se haga evidente. 
o Efectos secundarios: náuseas, sensibilidad mamaria, aumento de peso. 
• Espironolactona: 
o Antiandrogénico, antihipertensivo, progestina y GC débil. 
o Debe monitorearse el potasio sérico. 
o Uso prolongado se asocia a irregularidades menstruales y sensibilidad mamaria, por lo 
que uso concomitante con ACO puede mejorar efectividad. 
 
• Análogos de GnRH: 
• Debe evitarse en general, por alto costo e hipoestrogenismo resultante. 
• Uso prolongado se traduce en disminución de producción de gonadotropinas (hipogonadismo 
hipogonadotropo). 
o Reducción de producción ovárica de andrógenos y signos de hiperandrogenismo. 
o Signos y síntomas de insuficiencia ovárica. 
 
• Progestágenos: 
• Administración solos de manera cíclica por 7-10 días, garantiza sangrados regulares en periodo 
de retirada en adolescentes cuyo síntoma principal es alteración menstrual. 
• Las perimenárquicas pueden mantener esquema 6 sem, para permitir detección de 
menstruaciones espontáneas. 
• Se puederecomendar esperar hasta 3 meses, y si aún no presenta menstruación, realizar 
terapia con progestágenos. 
o Se evita además el exceso de crecimiento endometrial con sus riesgos implícitos. 
• Efectos adversos: 
o Depresión, hinchazón, sensibilidad mamaria. 
• Alteraciones hormonales como IR e hiperandrogenemia no son corregidas. 
• No tendrían efecto antiandrogénico, serían de gran uso en pacientes con contraindicación a los 
estrógenos. 
• Se puede usar progestina micronizada o acetato de medroxiprogesterona o acetato de 
nomegestrol. 
 
• Biguanidas y tiazolidinedionas: 
• Disminuyen IR. 
• Metformina (biguanida) es cada vez más usada en SOP: 
o Mejora IR. 
o Reduce hiperandrogenemia (aunque no el hirsutismo). 
o Aumenta niveles de SHBG. 
o Disminuye respuesta aumentada de enzimas esteroidogénicas a la LH y ACTH. 
▪ Reducción potenciada del score de hirsutismo. 
o Reduce peso corporal en pacientes obesas, favoreciendo mejoría de IR. 
o Mejora trastornos a nivel de perfil lipídico. 
o Reduce niveles de insulina en ayunas e incidencia de intolerancia a la glucosa y DM2. 
• Bien tolerado, rara vez produce molestias GI y diarrea autolimitada. 
o Se puede evitar con inicio a dosis bajas y aumento gradual. 
• Previo al inicio, se sugiere solicitar pruebas hepáticas y renales, para evitar acidosis láctica. 
• Costo bajo. 
• Tiazolidinedionas son sensibilizantes de insulina, actúan en receptores en músculo y adipocitos. 
o Troglitazona fue retirada por hepatotoxicidad. 
o Roziglitazona y pioglitazona disminuyen andrógenos e insulina, mejoran hirsutismo, 
restauran ovulación en mujeres con SOP. 
o Rara vez usados como primera línea. 
 
• Fármacos anti-obesidad: 
• Reducen absorción o ingesta diaria de calorías cuando dieta es insuficiente. 
• Orlistat es fármaco no absorbible, inhibe absorción intestinal de ácidos grasos.