Principios de drogas quimioterapicas

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Semestre 2018-2 Dr. Mario Rivera 
Farmacología – Segundo Parcial. 
 
UNIDAD II 
TEMA 1 
Principios de drogas quimioterápicas. 
Para comprender esta unidad, es necesario tener en cuenta la relación 
que existe entre la droga, el nicho y el hospedero, se convierte en un “triángulo 
de las Bermudas” el cual el médico está en la obligación moral de analizar 
simultáneamente, para ello es necesario integrar conocimientos previos y de esa 
manera poder analizar la droga, estos conocimientos previos son los que serán 
tocados en este primer tema. 
 
 
 
Fármaco
• Farmacocinética
• Farmacodinámica
Hospedero
• Edad
• Sexo
• Masa muscular
Patógeno
• Características
• Mecanismos de 
resistencia
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Estos tres elementos tienen una interacción dinámica, en donde, por ejemplo: 
• El patógeno infecta al anfitrión, y el anfitrión responde enfermándose y 
posteriormente con inmunidad activa, reacciones de defensa pasiva o 
enfermedad declarada. 
• Al anfitrión se le administran fármacos, los cuales pueden afectarlo 
teniendo actividad selectiva o provocando alteraciones biológicas y este 
responde con alergias o presentando efectos tóxicos, el médico quien 
prescribe la droga, debe hacerlo a una dosis acorde al hospedero para 
evitar producir toxicidad, para ello debe tener en cuenta la farmacocinética 
tanto en el cuerpo del hospedero como en el patógeno 
• El fármaco actúa sobre los patógenos sensibles para tratar de inhibirlo o 
matarlo y estos responden con resistencia bacteriana o productos 
secundarios de la destrucción bacteriana, clásicamente estos fármacos 
dirigidos a agentes infecciosos fueron clasificados como bactericidas o 
como bacteriostáticos con los sufijos -cidas (matan a la bacteria) y -
staticos (inhiben el crecimiento bacteriano, pero no matan a la bacteria). 
En la actualidad, se clasifican como medicamentos concentración 
dependiente, tiempo dependiente o concentración-tiempo dependiente. 
Para poder dar en el blanco, se debe tener presente que hay factores 
dentro del paciente (edad, peso, sitio de infección, severidad, estado 
inmunológico, presencia o no de cuerpos extraños como válvulas protésicas, 
si el proceso es agudo o crónico, antecedentes de hipersensibilidad, 
enfermedades de base, entre otros), en relación a la droga (farmacocinética, 
farmacodinámica) y en relación al patógeno 
 
El acertijo de la terapia antimicrobiana está formado por: 
• El paciente con la fisiología: infección diagnosticada 
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• Se indica un antibiótico que tiene que cumplir con ciertas normas 
• El antibiótico debe llegar al sitio de infección 
Farmacocinética: 
• Concentración sérica en función del tiempo 
• Formas de administración (endovenosa, en dosis múltiple, vía oral), la 
mayoría de los fármacos tienen un rango terapéutico, una dosis de 
concentraciones séricas en las cuales el fármaco hace determinado 
efecto, para la mayoría se establecen relaciones en función a los picos y 
valles en las curvas dosis-respuesta. 
• Concentración inhibitoria mínima: es un elemento microbiológico en el 
cual se refleja la mínima concentración de una droga que es capaz de 
inhibir el 90% de un inóculo bacteriano a las 18 horas. 
 
La farmacocinética no es otra cosa que esto, se toma en cuenta una sola 
curva, se analiza cuantas veces por encima de la concentración inhibitoria 
mínima está el pico y cuánto tiempo. 
Efecto postantibiótico: no es otra que un tiempo en horas en el cual las 
bacterias quedan inhibidas antes de continuar su crecimiento exponencial, ese 
tiempo que pasa inhibida después de que la concentración sérica baja por debajo 
de la concentración inhibitoria mínima, se conoce como efecto postantibiótico, es 
decir, una dosis de un medicamento se le da a un paciente, que alcanza un pico, 
las bacterias caen y después de esa dosis, de que desaparece del cuerpo o cae 
por debajo de la CIM la bacteria sigue inhibida por una cantidad de horas, más 
allá de cuando el antibiótico cae en el organismo o esta en concentraciones bajas, 
esta es la base microbiológica y farmacocinética de la dosificación de dosis 
únicas diarias (aminoglucósidos, por ejemplo). 
 
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Hospedero. 
 El agua corporal es importante, el porcentaje de agua va disminuyendo a 
medida que crecemos, en el adulto es 60% en hombres y 50% en mujeres del 
peso corporal total. 
Estas tablas fueron extraídas de internet: 
Distribución del agua corporal según la edad 
Años Hombres Mujeres 
Neonato 80% 75% 
1-5 65% 65% 
10-16 60% 60% 
17-39 60% 50% 
40-59 55% 47% 
>60 50% 45% 
 
 
Distribución del agua corporal (% del peso) 
 Líquidos totales Extracelular Relación EC/IC 
Recién nacidos 75% 44% EC>IC 
<1 año 60% 26% EC=IC 
>15 años 60-65% 24% EC<IC 
http://www.odon.uba.ar/uacad/fisiologia/docs/Liquidos%20corporales%20CT7.pdf 
Hasta el 6to año de vida (preescolar), 70% es aproximadamente la 
cantidad de agua corporal, por eso los niños se deshidratan más que los adultos, 
eso es importante para el criterio de volumen de distribución del fármaco, esa es 
la razón por la que las dosis ponderales en pediatría son mayores. 
Hay que considerar si la mujer está lactando o embarazada. Entre los 
parámetros que se modifican en los ancianos, está la secreción de ácido por las 
células parietales, aumenta el pH y disminuye la superficie tanto gástrica como 
http://www.odon.uba.ar/uacad/fisiologia/docs/Liquidos%20corporales%20CT7.pdf
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a nivel del intestino delgado, por lo que puede haber problemas con drogas 
débilmente ácidas porque necesitan disolverse en el pH gástrico para poder 
pasar al intestino. 
Si una tableta no es disuelta por los ácidos, pasa como tal al intestino 
delgado → duodeno y no se absorbe (porque para ello debe disolverse primero), 
es por ello que algunos farmacólogos dicen que el sistema ADME de la 
farmacocinética no es este sino LADME, de liberación del principio activo de la 
forma farmacéutica. Por esto es que en ancianos hay que prescribir jarabes, 
suspensiones o darle los medicamentos triturados, para que aprovechando el pH 
alto puedan pasar, tienen por supuesto menor agua y masa corporal, mayor 
cantidad de grasa y disminuye la concentración sérica, el metabolismo y el flujo 
hepático disminuyen, al estar disminuido el flujo también esta disminuido el 
clearance. 
En las embarazadas, desde el punto de vista netamente biológico, el 
embarazo es un parasitismo, cuando se forma el cigoto se implanta en el 
endometrio comienzan modificaciones en donde por ejemplo, la inmunidad 
humoral y celular de la madre disminuye para que no expulse el cuerpo extraño 
por lo tanto se comporta como inmunosuprimida, tiene cambios fisiológicos, 
aumenta la retención de líquidos, aumenta su TFG, aumenta su metabolismo del 
citocromo, en el primer trimestre tienen tendencia a la hipotensión, luego pasan 
al otro extremo, todos estos cambios generan cambios en la farmacocinética, 
hay ligero retraso en la absorción porque hay disminución de la motilidad gástrica, 
aumento en la forma activa del medicamento, porque como están hemodiluidas 
hay mayor volumen circulante y por lo tanto mayor droga libre. 
Definiciones FDA de las categorías de riesgo en el embarazo: 
A: Los estudios controlados en mujeres no evidencian riesgo para el feto durante 
el primer trimestre y la posibilidad de daño fetal aparece remota. 
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B: Los estudios en animales no indican riesgo para el feto y, no existen estudios 
controlados en humanos o los estudios en animales sí indican un efecto adverso 
para el feto, pero, en estudios bien controlados con mujeres gestantes no se ha 
demostradoriesgo fetal. 
C: Los estudios en animales han demostrado que el medicamento ejerce efectos 
teratogénicos o embriocidas, pero, no existen estudios controlados con mujeres 
o no se dispone de estudios ni en animales ni en mujeres. 
D: Existe evidencia positiva de riesgo fetal en humanos, pero, en ciertos casos 
(por ejemplo, en situaciones amenazantes o enfermedades graves en las cuales 
no se pueden utilizar medicamentos más seguros o los que se pueden utilizar 
resultan ineficaces), los beneficios pueden hacer el medicamento aceptable a 
pesar de sus riesgos. 
X: Los estudios en animales o en humanos han demostrado anormalidades 
fetales o existe evidencia de riesgo fetal basada en la experiencia con seres 
humanos, o son aplicables las dos situaciones, y el riesgo supera claramente 
cualquier posible beneficio. 
Etapa farmacocinética Cambios fisiológicos Efectos farmacocinéticos 
Absorción Enlentecimiento del vaciado gástrico. 
Disminución de la motilidad 
gastrointestinal. Aumento del flujo 
sanguíneo intestinal 
Ligero retraso en la absorción. Aumento de 
la absorción. 
Distribución Aumento del agua corporal total. 
Disminución de la albumina plasmática. 
Disminución de la unión a proteínas 
Aumento de la forma activa del 
medicamento. Aumento del volumen de 
distribución. 
Metabolismo Aumento de actividad de las enzimas 
microsoma les. Disminución de la 
actividad del sistema oxidasas 
Modificación de los requerimientos 
necesarios. 
Eliminación Aumento del filtrado glomerular Aumento de la aclaración renal. 
 
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Obesos: tienen modificaciones en su fisiología y volúmenes corporales, cambia 
la farmacocinética y la terapéutica, aumenta el clearance. A medida que aumenta 
el peso también la dosis, pero esto no es infinito, la OMS en cuanto a la obesidad 
mórbida estableció que el IMC (peso/talla2) >30 se debe dosificar a la persona 
según el peso corregido (peso ideal + 0.45-0.55 * peso real – peso ideal). 
Cambios fisiológicos en la obesidad 
• Mayor masa corporal (tejido magro y adiposo) 
• > VMC >Vol. Circulante 
• Mayor clearance renal 
• Cambios en el metabolismo hepático 
• Cambios en proteínas séricas 
Dosificación: se realiza en base al peso, pero no es lineal llega un momento en 
que ha mayor peso no se va a administrar mayor dosis, para eso se calcula el 
ajuste de peso: 
• Peso ajustado= P.ideal+F (P.actual-P.ideal) 
• F= factor de corrección del peso, es específico para cada medicamento 
• El peso ideal de forma práctica es que si una persona mide 1,70m debe 
pesar 70kilos. 
Estatus inmunológico: en pacientes inmunocompormetidos hay que administrar 
drogas que sean -cidas. En caso de insuficiencia renal se debe realizar el ajuste 
correspondiente. 
Factores Patológicos a considerar 
Insuficiencia Renal: fármacos que sufren alteración severa de su excreción 
• Aminoglucósidos 
• Cefazolina 
• Fosfomicina 
• Vancomicina 
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• Tetraciclina 
• Etambutol 
 
Agente infeccioso. 
 Podemos clasificar a las bacterias según su coloración (Gram positivas, 
Gram negativas), según su forma (cocos, bacilos), según características 
bioquímicas (aerobios, anaerobios, catalasa positivos, coagulasa positivos), 
según su forma de agruparse (cadenas, racimos). 
Un Gram positivo es solo una membrana citoplasmática, pared y capsula, 
el Gram negativo es más complejo, la membrana plasmática externa, espacio 
periplasmático, donde está la pared y la membrana y allí está el mecanismo de 
acción de la mayoría de los antibióticos y la vía de resistencia, si es el canal de 
porina, mutación de la proteína que liga penicilina, alteración de la síntesis 
proteica. 
Ejemplos de mecanismos de resistencia: disminución de la permeabilidad, 
la pared pierde los canales de porina o últimamente producción de biofilm, una 
matriz producida por las bacterias similar a una gelatina donde ellas se cubren 
de esa gelatina y el antibiótico no lo penetra, es uno de los últimos mecanismos 
de resistencia, modificación enzimática (sobre todo para los betalactámicos) que 
inactivan al anillo (beta-lactamasa), esa betalactamasa en la década de los 90 
se planteó la hipótesis de que los antibióticos estaban perdiendo la efectividad, 
entonces los laboratorios plantearon combinar el antibiótico con otra sustancia 
que inactive la beta-lactamasa, el antibiótico recuperara su función. 
 
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Las bacterias para defenderse comenzaron a producir betalactamasa de 
espectro expandido positiva o negativa, para los cuales disminuye la 
probabilidad de tratamiento, para el 2000 la OMS hizo un documento donde 
hacia un estimado que para el 2020 la mayoría de los antibióticos no iban a servir 
para nada, para el 2012, 8 años antes de esa proyección, ya estaba diseminada 
la diseminación de betalactamasa de espectro expandido sobre todo los Gram 
negativos, como mecanismo de resistencia. 
Mecanismos de acción de los antimicrobianos 
1. Acción detergente sobre los lípidos de la membrana externa de los Gram 
negativos 
2. Penetración de los fármacos hidrofílicos a través de porina en la 
membrana externa de los Gram negativos 
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3. Difusión libre desde la envoltura celular de los grampositivos con unión al 
PG (peptidoglicano) de la pared celular. 
4. Unión de la PBP de la membrana celular. El fármaco queda confinado al 
espacio externo a la IM 
5. Difusión o transporte de los fármacos con el objetivo intracelular a través 
de la IM 
6. Unión al objetivo ribosómico para inhibir la síntesis proteica 
7. Interacción del antibiótico con una proteína diana que provoca 
alteraciones metabólicas (DHFR, DHPS) de la síntesis proteínica 
(sintetasa de tRNA) o del ácido nucleico (girasa de DNA, polimerasa de 
RNA) 
8. Interacción directa de productos intermedios reactivos con el ácido 
nucleico 
 
Mecanismos de resistencia bacteriana 
Las bacterias grampositivas tienen una estructura simple con una membrana 
de doble capa lípidica y una pared de peptidoglicano, mientras que las 
gramnegativas tienen una estructura más compleja, tienen dos membranas y en 
la membrana externa tienen proteínas y canales selectivos llamados porinas, el 
espacio entre las dos membranas se llama espacio periplasmático y allí se 
encuentra el peptidoglicano 
1. Resistencia intrínseca: incapacidad del antibiótico para atravesar la 
cubierta de los gramnegativos (p.ej. vancomicina) 
2. Los canales mutantes de porina disminuyen la penetración del 
antimicrobiano (cierran el canal de porina y los antimicrobianos no pueden 
entrar) 
3. Producción de objetivos insensibles por adquisición de genes que 
intervienen en la producción de peptidoglicano alterado 
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4. Producción de objetivo PBP (proteína que liga a la penicilina) insensible a 
los lactamicos beta por mutación del gen o adquisición de un nuevo gen 
(la bacteria lo cambia para que no sea reconocido) 
5. Inactivación de los antibióticos lactamicos beta por lactamasa en el 
periplasma (gramnegativos) o en el medio que rodea las bacterias 
(grampositivos) (los carbapenen no son sensibles a las betalactamasas 
de espectro expandido de las bacterias) 
6. El flujo activo de los medicamentos desde el citoplasma o periplasma de 
los gramnegativos 
7. Disminución de la unión a los ribosomas por alteración del objetivo 
8. Inactivación del fármaco por modificación química que provoca 
disminución de la interacción con los ribosomas 
9. Proteínas del lado interno del periplasma que sacan los antibióticos hacia 
fuera de la célula. 
Antibióticos hidrofílicos 
• Beta-lactamicos: penicilina, cefalosporina, carbapenem 
• Glucopéptidos• Aminoglucosidos 
Limitado volumen de distribución 
Son inactivos contra patógenos intra-celulares 
Se eliminan por vía renal 
Antibióticos lipofílicos 
• Macrólidos 
• Fluoroquinolonas 
• Tetraciclinas 
• Cloranfenicol 
• Rifampicina 
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• Linezolid 
Alto volumen de distribución 
Penetran mejor los tejidos 
Son efectivos contra patógenos intracelulares 
Se eliminan por metabolismo hepático 
 
Avances en la terapéutica antimicrobiana 
• Farmacocinética: evalúa la concentración del antibiótico en el suero y la 
penetración en el sitio de infección 
• Farmacodinamia: es la relación entre la concentración del antibiótico y los 
efectos antimicrobiano. 
Fármacos concentración dependiente: a mayor concentración de la droga 
(mayor dosis), mayor tasa y extensión de la actividad bactericida. Generalmente 
tienen perfil para ser indicados una vez al día. 
• Fluoroquinolonas, aminoglucosidos, metronidazol y telitromicina 
 
Fármacos tiempo dependiente: actividad bactericida depende del tiempo de 
exposición del germen al antibiótico en concentraciones por encima de la 
concentración inhibitoria mínima. Generalmente tienen perfil para ser 
administrados en infusión continua. 
• B-lactamicos, vancomicina, clindamicina y macrolidos. 
En la curva farmacocinética se estudian varios factores: 
• La concentración pico entre la concentración inhibitoria mínima 
• Área bajo la curva 
• Tiempo sobre la concentración inhibitoria mínima