ANTIEPILEPTICOS

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—................................---ANTIEPILÉPTICOS—--..............................-...
Crisis epiléptica: es un evento clínico que refleja la presencia de descargas hipersincrónicas de neuronas que tienen la particularidad de iniciar y finalizar de forma súbita. 
Se pueden provocar por muchas causas y pueden aparecer solo una vez, en toda la vida. Pero si estas crisis epilépticas (sin motivo) se repiten en varias oportunidades al paciente se lo diagnostica con epilepsia.
Epilepsia: Es una enfermedad crónica caracterizada por la presencia de crisis epilépticas a repetición sin factores que las provoquen
Hay diferentes tipos de crisis y se pueden dividir inicialmente en:
No epilépticas:
· Pseudocrisis o psicogênicas,
· Síncopes
· Isquemia cerebral transitoria
Epilépticas
· Provocadas
· Convulsiones febriles,
· Tóxicas,
· Metabólicas
· Síndromes de abstinencia alcohólica
· No provocadas→ EPILEPSIA
Inicio focal: 
Comienza la descarga de un foco o un punto del cerebro, y se queda solo en ese hemisferio. 
Pueden tener la conciencia preservada (simple) o alterada (complejas).
Dependiendo del origen del foco es la representación clínica que tendremos, por ejemplo si se encuentra dentro del área motorola el px puede tener clonias de miembros superiores.
Otras pueden tener foco cognitivo, emocionales, autonomicas → muchísimo más difícil de diagnosticar.
Inicio generalizado:
Comienza en ambos hemisferios. 
También puede ser motoras o cognitivas (no motoras). Estas últimas son las llamadas “Ausencias” → más características en pediátricos.
DATOS
El tratamiento antiepiléptico es un tratamiento sintomático, mejora el curso de la enfermedad,
≥2 crisis para dx epilepsia.
CLASIFICACIÓN
Según los principales mecanismos de acción en: 
1.INACTIVACIÓN DE LOS CANALES DE SODIO
LACOSAMIDA, FENILHIDANTOINA, CARBAMAZEPINA, ÁCIDO VALPROICO, LAMOTRIGINA, TOPIRAMATO, ZONISAMIDA
Mecanismo de acción
Los canales de sodio tienen dos compuertas, una de activación y la otra de inactivación.
La de activación se abre cuando se produce el disparo de potencial de acción, cuando entra en periodo refractario absoluto, se cierran las compuertas de inactivación, es el periodo en el cual la neurona no puede recibir otro estímulo, por más grande que sea este.
Estas drogas lo que hacen es bloquear las compuertas de inactivación, generando un aumento del periodo refractario absoluto. 
Prolongan el tiempo en el cual no se puede recibir OTRO potencial de acción
Provoca disminución de la activación a alta frecuencia.
2. INACTIVACIÓN DEL GABA
→Moduladores alostéricos de los receptores GABAa
BENZODIACEPINAS - FENOBARBITAL - CARBAMAZEPINA - TOPIRAMATO- OXCARBAZEPINA
→Inhibidores de la captación de GABA/ Inhibidores de la GABA transaminasa
VIGABATRINA (, TIAGABINA, ÁCIDO VALPROICO
La Vigabatrina se utiliza mucho en pediátricos, puede producir trastornos visuales.
Mecanismo de acción:
El GABA produce una disminución de la descarga neuronal.
Estas drogas lo que hacen es aumentar el flujo de Cloro y genera hiperpolarización de las neuronas.
3. ANTAGONISTAS DE LOS CANALES DE CALCIO TIPO T
Etosuximida (droga de elección para las ausencias en pediátricos) , Ácido valproico, Zonisamida
Mecanismo de acción:
Disminuyen la corriente de calcio → reduce la corriente de marcapasos del ritmo talámico en espiga y onda.
Esto se usa especialmente para las crisis de ausencia.
4. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE GLUTAMATO
→Receptores de NMDA (metabotrópicos)
· Felbamato: ↓ la neurotransmisión excitadora lenta y retrasa la epileptogénesis (no se utiliza).
→Receptores AMPA 
· Fenobarbital y Topiramato: disminuyen la neurotransmisión excitadora rápida.
5. AGONISTAS DE LOS CANALES DE POTASIO
→Retigabina: aumentan la hiperpolarización.
6. LIGANDO DE LA PROTEÍNA SV2A
→ Levetiracetam: se cree que reduce la liberación de NT, es decir, actúa a nivel presináptico.
7. INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBÓNICA CEREBRAL
→Acetazolamida, Topiramato y zonisamida: ↑ la inhibición mediada por GABA, disminuye las corrientes mediadas por NMDA
Según la evolución de los fármacos:
	Drogas clásicas
	Drogas nuevas
	Fenobarbital
Difenilhidantoina
Etosuximida
Ácido valproico
Carbamazepina
Benzodiazepinas
Actúan en varios rc, muchos EA, interacciones farmacológicas importantes.
	Vigabatrina
Oxcarbazepina
Lamotrigina
Felbamato
Gabapentin
Topiramato
Pregabalina
Tiagabina
Rufinamida
Lacosamida
Acetato de eslicarbazepina
FÁRMACOS CLÁSICOS—---------------------------------------------------------------------------
BARBITÚRICOS
Mecanismo de acción: 
· Incrementa la descarga del receptor GABA A y bloquea los receptores NMDA,
· Aumenta el tiempo de apertura con mayor flujo de cationes,
· Deprimen e inhiben los mecanismos excitatorios
· Activa y aumenta la afinidad del receptor GABA
Farmacocinética:
	A
	VO, IV
	D
	Amplia
UPP 40 a 60%
Atraviesa placenta y leche materna.
	M
	Hepático por CYP 2C9, 2C19, y N-glicosilación. 
Induce UGT – CYP 2C Y 3 A. 
Es importante porque los anticonceptivos se metabolizan por el mismo CYP que tal droga induce, aumentando la metabolización del ACO y disminuyendo su efectividad.
VM: 12-16hs
	E
	25% eliminada por riñón, depende del PH
Efectos Adversos:
· Sedación (MUY frecuente),
· Nistagmo y ataxia en sobredosis,
· Depresión respiratoria a altas dosis,
· Irritabilidad e hiperactividad en niños,
· Excitación paradójica,
· Agitación y confusión en adultos,
· HS: dermatitis exfoliativa, exantema
· Anemia megaloblástica y osteomalacia con tto prolongado
Interacciones:
· Depresores del SNC: etanol, antihistamínicos, Isoniazida, IMAO,
· Inducción del CYP2C9, 3A y UTG : Vitamina K y D, hormonas esteroideas y ACO
· Induce aumento de la sintetasa del ácido aminolevulínico
Usos:
· Temblor esencial (no es de primera elección)
· No se recomienda para insomnio
· Convulsiones
· Sedación preoperatoria
DIFENILHIDANTOÍNA (FENITOÍNA)
Es una droga MUY utilizada, sobre todo en el ámbito hospitalario. 
Es barata y tiene actividad anticonvulsivante SIN deprimir el SNC.
Mecanismo de acción: 
bloquea los canales de Sodio en su forma inactivada
Farmacocinética 
	A
	VO/IV
	D
	UPP del 90% (interacción con ácido valproico). 
Vida media de 6-24 hs, dependiente de dosis.
	M
	CYP 2C9 y 2C19 --> OJO CON Warfarina y acenocumarol. 
El metabolito activo es metilhidroxifenilo. 
Este metabolito induce CYP 2C y CYP3A4 –> OJO CON ACO!!
Efectos Adversos:
Por administración rápida:
· Arritmias cardíacas con o sin hipotensión 
· Depresión del SNC
Por dosis
· Signos cerebelosos y vestibular
Por tratamiento prolongado:
· Signos cerebelosos y vestibular 
· Cambios en el comportamiento
· Incremento de la frecuencia de crisis
· Hiperplasia gingival → Metabolismo alterado del colágeno
· Osteomalacia con hipocalcemia y aumento de la fosfatasa alcalina (trastornos en metabolismo de vitamina D)
Hipersensibilidad (Steven-Johnson)
Aumento de transaminasas
Necrosis hepática
Reacciones hematológicas
Categoría D en el embarazo
Usos:
Se utiliza en STATUS EPILÉPTICO.
ETOSUXIMIDA
Mecanismo de acción: 
Bloqueo de los canales de calcio tipo T, de bajo umbral 
Farmacocinética:
A: VO
D: Baja unión a proteínas plasmáticas. Vida media 40 a 50 horas
M: Metabolismo por CYP3A4
E: 25% excreción renal.
Efectos Adversos:
· Náuseas, vómitos y anorexia
· SNC: Somnolencia, Alteraciones de la conducta, letargo, euforia, mareos, parkinsonismo, fotofobia
· Reacciones cutáneas: Steven Johnson
· Leucopenia, Eosinofilia, trombocitopenia y anemia aplásica
· Categoría D en el embarazo, contraindicado!
Usos:
Se utiliza sobre todo en crisis de ausencia.
ACIDO VALPROICO
Mecanismo de acción:
· Bloqueo de los canales de sodio en su forma inactivada
· Bloqueo de los canales de calcio tipo T 
· Aumento del tono GABAérgico
Farmacocinética:
A: VO/IV
D: UPP AL 90%. Vida media de 15 horas aproximadamente
M: 95% hepático por UGT, CYP 2C19 y 2C9
El metabolito activo es el ácido 2-propil 2- pentanoico
Genera interacción con estos CYP porque inhibe al UGT y al CYP 2C9
Efectos Adversos:
· Gastrointestinales transitorios:Anorexia/ Náuseas y vómitos
· SNC: Sedación/Ataxia/temblor/mareos
· Erupciones cutáneas y Alopecia
· Aumento del apetito
· Aumento de las transaminasas
· Trombocitopenia
· Pancreatitis
Aplicaciones terapéuticas:
· Crisis de ausencia, mioclónicas, parciales y tonicoclónicas
· Trastornos bipolares
· Profilaxis de cefaleas migrañosas
· CATEGORÍA D EN EMBARAZO!! ¡LA MÁS TERATOGÉNICA!
CARBAMAZEPINA
Mecanismo de acción
Bloquea los canales de Na en su forma inactivada.
Farmacocinética:
	A
	VO de absorción errática y lenta
	D
	UPP del 75%
	M
	Por conjugación, hidroxilación y CYP3A4. 
Metabolito activo: 10, 11 epoxi carbamazepina 
Induce CYP2C, 3 A y UGT --> Induce su metabolismo
Efectos Adversos:
Esta droga se comienza a tomar de forma paulatina por la cantidad de EA. 
Se comienza de a poco, para ir viendo la tolerancia del paciente.
Tratamiento prolongado:
· Somnolencia 
· Ataxia 
· Vértigo 
· Diplopía
· Visión borrosa
· Aumento de la frecuencia de crisis Náuseas y vómitos
· Reacciones hematológicas como anemia aplásica y agranulocitosis 
· Reacción de hipersensibilidad
· Alteraciones hepáticas y pancreáticas
Intoxicación aguda
· Estupor 
· Coma
· Hiperirritabilidad
· Convulsiones
· Depresión respiratoria
Indicaciones más frecuentes:
· Epilepsia
· Neuralgia del trigémino (1ra elección)
· Trastornos bipolares
BENZODIACEPINAS
NO se utilizan para el tratamiento crónico de la epilepsia, se utilizan para abortar una crisis. El de primera elección es el Lorazepam y luego tenemos otras alternativas como Diazepam y Midazolam.
Mecanismo de acción: 
· ↑ la frecuencia de apertura
· Modifica los canales de GABA
Farmacocinética:
	A
	VO: tto crónico (produce tolerancia)
IV: emergencias
	D
	Amplia
Atraviesa BHE, placenta y leche materna (CI en embarazo y lactancia)
Distribución tricompartimental
	M
	Triple: 2 hidroxilaciones y una conjugación con ácido glucurónico
	E
	Renal
Usos:
· Crisis epiléptica
· Estatus epileptico
· Epilepsia
· Insomnio
Efectos adversos:
· Somnolencia, 
· Sueño residual
· Amnesia
· Sedación, pesadilla, paranoia, depresión, ideación suicida,
· Nyv,
· Diarrea
· Hepatotoxicidad
· Dependencia y abuso
Contraindicaciones (MIGUEL):
FÁRMACOS NUEVOS—-----------------------------------------------------------------------------
OXCARBAZEPINA
Es un derivado de la carbamazepina
MA: 
Bloquea los canales de sodio en su forma inactivada
Farmacocinética:
A: VO. Es un PROFÁRMACO
M: Glucuronidación y eliminación renal.
E: Renal
Menor inducción enzimática pero interacciona con ANTICONCEPTIVOS ORALES por CYP3A4
Aplicaciones terapéuticas:
Crisis parciales y tónico – Clónicas
LAMOTRIGINA
Mecanismo de acción: 
Bloquea los canales de sodio en su forma inactivada. Inhibición de la liberación de glutamato
Farmacocinética:
A: VO
D: Vida media de 15 a 30 horas
M: Glucuronidación
Interacciones:
La fenitoína, carbamazepina y fenobarbital acortan su vida media y disminuyen su concentración plasmática.
El ácido valproico aumenta la concentración plasmática.
Efectos Adversos:
· Somnolencia, 
· Ataxia
· Visión borrosa
· Náuseas y vómitos
· Rash, Steve Johnson
· CID
· Pancreatitis
· Se indica en crisis parciales tónico-clónicas y trastornos bipolares
GABAPENTIN
Mecanismo de acción: 
Desconocido pero se cree que modificaría las corrientes de calcio.
No se utiliza como droga antiepiléptica como primera instancia, se utiliza más que nada para el tratamiento del dolor neuropático. 
Es categoría C en el embarazo!!
Farmacocinética:
A: VO
D: Vida media de 6 horas
M: No se metaboliza
E: Se excreta sin cambios por orina (ajustar en IR)
Usos:
· Crisis parciales y generalizadas.
· Neuralgias post herpéticas.
Efectos adversos:
· Somnolencia,
· Mareos,
· Ataxia,
· Edemas periféricos,
· Aumento de peso
Categoría C en embarazo
TOPIRAMATO
Se utiliza como antiepiléptico pero se utiliza mucho para prevención de migrañas.
Mecanismo de acción: 
Bloquea los canales de sodio en su forma inactivada – Incrementa la frecuencia de apertura del canal de cloro y Antagoniza la acción del glutamato en el receptor AMPA.
Farmacocinética:
A: VO
D: vida media de 24 horas
M: INDUCTOR LEVE DE CYP3A4 --> Reduce la concentración de ACO
E: Se excreta sin cambios
Se da mucho en pacientes jóvenes, es importante avisar la reducción de los anticonceptivos.
Efectos Adversos:
· Hipersensibilidad (no es fte)
· Intolerancia gastrointestinal
· Pérdida de peso (criterio de suspensión)
· Somnolencia y fatiga
· Depresión y psicosis
· Alteración cognitiva
· Nefrolitiasis
· Glaucoma
Categoría C en embarazo!
LEVETIRACETAM
Mecanismo de acción:
Desconocido.
In vitro afecta los niveles intraneuronales de calcio mediante inhibición parcial de las corrientes de calcio tipo N y reduciendo la liberación de calcio de la reserva intraneuronal.
Farmacocinética 
A: VO / IV
D: 10% UPP
M: no se metaboliza ni produce interacciones --> Ventaja
E: Renal. Ajustar en IR
Efectos Adversos:
· Hipersensibilidad (poco frecuente)
· Intolerancia gástrica
· Somnolencia
· Cefalea
· Astenia/Mareos/Hiponatremia
· Trastornos Psiquiátricos
Categoría C en el embarazo.
Usos:
Estatus epileptico.
Es una droga muy cara
PREGABALINA:
Mecanismo de acción: 
· Bloquea los canales de calcio tipo N 
· Aumento de tono GABAérgico al estimular la glutamato descarboxilasa
Farmacocinética:
A: VO
M: no se metaboliza
E: Renal (ajustar en IR)
Efectos Adversos:
· Intolerancia gastrointestinal
· Aumento de peso
· Prolongación del PR
· Angioedema
· Rabdomiólisis
· Somnolencia (empezar de a poco)
Aplicaciones terapéuticas:
· Crisis parciales o generalizadas
· Trastornos de la ansiedad generalizado
· Dolor neuropático
· Fibromialgia
Categoría C en el embarazo
VIGABATRINA
Mecanismo de acción: 
· Análogo de GABA
· Inhibición selectiva e irreversible sobre la GABA transaminasa
Farmacocinética:
A: VO
D: no se une a proteínas
M: no se metaboliza
E: renal
Efectos Adversos:
· SNC: Sedación, Mareos, Ataxia, Cefalea, Parestesias, Trastornos cognitivos y conductuales
· Aumento de peso y temblor
· Trastornos visuales (hay que controlar cada 6 meses por afección a la mielina)
MANEJO DE CRISIS EPILÉPTICA
Status Epiléptico:
Es la persistencia de actividad ictal continua de 30 minutos o más o 2 o más crisis sin recuperación total de la consciencia. 
En la práctica es un estado convulsivo mayor a 5 minutos, tiempo en el cual la crisis debiera ser interrumpida para evitar mayor morbimortalidad y que derive en un SE refractario
SE refractario: crisis que persiste por más de 60 a 90 minutos luego de iniciada la terapia, o luego del tto adecuado con benzodiacepinas más una dosis de carga de un antiepiléptico.
TTO: 
Si el px presentan una crisis epiléptica en el hospital, los primeros 5´:
· Oxigenoterapia, control de signos vitales, monitoreo cardiaco.
· Acceso venoso,
· Hemoglucotest,
· Tamina + glucosa.
Luego de 5 a 10´se transforma en status epileptico:
· Lorazepam EV 2 o 4 mg, se pueden repetir los 4 mg.
En caso de que la crisis no ceda:
· Fenitoína EV 20 mg/kg
· Ácido valproico, fenobarbital o levetiracetam (off label por que tiene menos efectos adversos).
· Tto con anestésicos con midazolam o propofol o tiopental. 
· Pentobarbi