DIGESTIVO

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—-------------------------------------DIGESTIVO—----------------------------------
Dentro de lo que es el aparato digestivo y su farmacología vamos a tener: 
Antiácidos (que van a actuar contra el PH estomacal), procinéticos (que aumentan la motilidad), antieméticos (antinauseosos), antiespasmódicos, laxantes y antidiarreicos.
ANTIÁCIDOS
Fisiopatología
La célula parietal del estómago es la encargada de liberar el ácido clorhídrico pero también tenemos a la célula superficial que es la encargada de liberar moco y bicarbonato para contrarrestar la acidez y proteger a la célula.
Vamos a ver que el ácido clorhídrico va a estar formado por un protón, el protón va a ser liberado por la bomba H+/K+ ATPasa, que es una bomba super importante y es la vía final común para la formación de ácido clorhídrico. 
Esta bomba puede ser estimulada de distintas maneras, por ejemplo, en la membrana basolateral tenemos receptores M3 que al ser estimulados por la acetilcolina (fase cefálica de la deglución por una neurona postganglionar del SNA) estimula una cascada intracelular para que se libere ácido clorhídrico. 
Por otro lado tenemos a los receptores H2 (receptores de histamina), que son estimuladores e importantes como blanco farmacológicos, la histamina va a estar liberada por la célula enterocromafín que A SU VEZ va a estar estimulada por el sistema nervioso entérico y por la GASTRINA (importantísima) liberada por la célula G.
La célula superficial, se encarga de brindar protección mediante la liberación de moco y bicarbonato. Esta protección también va a estar estimulada por las prostaglandinas que van a actuar sobre los receptores EP3 generando la liberación de moco. 
Estos receptores EP3 también inhiben la vía de la liberación de ácido clorhídrico (Bomba H/K) y estimulan la liberación de moco y bicarbonato.
Fármacos antiácidos
Regulan el PH estomacal
Inhibidores de la bomba de protones
Antagonistas del receptor H2
Sales antiácidas
Análogos de las prostaglandinasAumentan la barrera mucosa
Sucralfato
Inhibidores de la bomba de protones (IBP) o prazoles
Omeprazol
Esomeprazol
Lansoprazol
Dexlansoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Son los supresores más potentes ya que inhiben entre un 80 y un 95% la producción ácida basal y estimulada.
Mecanismo de acción:
Inhibición irreversible de la bomba H/K ATPasa
Esto quiere decir que a pesar de tener una semivida corta tienen una supresión prolongada (24 a 48 hs) porque necesitan generar nuevas bombas para que se vuelva a liberar ácido.
Son profármacos que se activan en un medio ácido que son los canalículos secretores de la célula parietal.
· No se activan directamente en la luz gástrica.
· Deben pasar inactivos por el estómago, llegar al intestino delgado, absorberse a la sangre y una vez en sangre llegar por plasma y difundir por la membrana basolateral de la celula parietal para luego activarse en los canalículos 
· Al pasar por la membrana canalicular, va a llegar a un medio ácido y al activarse se volverá polar y no puede volver a difundir.
· Queda ahí mismo atrapado, se une irreversiblemente a la bomba H/K .
La inhibición completa se va a dar en aproximadamente 1 semana (dosis de una vez al día), porque no todas las bombas se encuentran activas al mismo tiempo y se requieren varias dosis para llegar a una supresión máxima.
Son fármacos que generan una supresión independientemente de los estímulos, porque lo que hace es inhibir la vía final común (bomba), todo lo que pase antes no tiene importancia. 
Farmacocinética:
	A
	VO 30 minutos antes de las comidas y con capa entérica
EV: Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol y Lansoprazol
	D
	Alta UPP
VM: 0.5 a 2 Horas. Efecto 24/48 horas (unión irreversible)
	M
	CYP2C19 y CYP3A4 
Reducir dosis en hepatopatías graves. 
Omeprazol 🡪 Estimula CYP1A2 e INHIBE CYP2C19
	E
	Renal
Efectos Adversos:
Son fármacos que suelen ser bien tolerados
· Náuseas, Dolor Abdominal, estreñimiento, flatulencias, miopatía, artralgias, cefaleas, exantemas, etc.
· Hipergastrinemia 🡪 Hipersecreción de rebote
· Hipergastrinemia 🡪 Tumores TD (en humanos no está comprobado)
· Fracturas óseas
· INFECCIONES 🡪 C. Difficile y NIH
Interacciones:
Farmacocinética 🡪 CYP2C19 y CYP3A4.
Omeprazol
· Por estimulación del CYP1A2: ↑ la eliminación de la teofilina y de los antipsicóticos.
· Por Inhibición del CYP2C19: ↑ la concentración de Warfarina y ↓ la concentración de Clopidogrel. El Clopidogrel disminuye porque necesita el CYP2C19 para activarse (es un profármaco) y es una inhibición importante porque es un antiagregante
Usos
· Cicatrización úlceras gástricas y duodenales,
· ERGE (Pirosis)
· Erradicación de Helicobacter pylori 🡪 OCA (omeprazol, claritromicina, azitromicina)
· Sme Zollinger – Ellison (hiperacidez o hipergastrinemia)
· Gastroprotección (AINES)
· HDA
Antagonistas del receptor H2
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
Cimetidina
Mecanismo de acción:
Dijimos que el H2 era un estimulante muy importante de la bomba protón/potasio. 
Estos fcos compiten REVERSIBLEMENTE con la histamina por estos receptores en la membrana basolateral de la célula parietal, al bloquear estos rc la histamina no se puede unir y no puede estimular la liberación de ácido.
Entonces:
· La acción es reversible, 
· Tiene una supresión ácida del 70%, 
· La inhibición es predominantemente basal (noche),
· No requiere activación en medio ácido.
Farmacocinética:
	A
	VO (con comidas aumenta la BD),
EV (por bolo o infusión continua) 
IM
	D
	Baja UPP. 
Atraviesan PLACENTA y LECHE MATERNA (Precaución, sin embargo son clase B)
	M
	 M: Hepático (Cimetidina inhibe CYP)
	E
	Renal –> reducir dosis en IR
Efectos Adversos:
· Náuseas, estreñimiento, diarrea, miopatías, cefaleas
· Somnolencia (H1)
· Trombocitopenia
· Hipergastrinemia: Puede tener dos vías posibles, por un lado puede generar tolerancia porque al aumentar la gastrina aumenta la histamina y esta termina ganándole a los inhibidores y por otro lado puede generar hipersecreción de rebote.
Cimetidina: Inhibe la unión de la testosterona a su receptor y también inhibe al CYP que hidroxila al estradiol por ende 🡪 Galactorrea – Ginecomastia – Impotencia
Usos:
· Úlceras gástricas (cicatrización)
· ERGE y Pirosis 
Antiácidos (sales antiácidas):
Mylanta
Uvasal
Rennie
Alikal (gran amigo de las viejas épocas
Mecanismo de acción:
Neutralizan el H del ácido estomacal.
Hay que tener cuidado porque son sales propensas a la automedicación y porque cambian el PH gástrico y urinario generando varias INTERACCIONES.
Bicarbonato de sodio: 
Neutralizante por excelencia. 
Muy hidrosoluble y rápida absorción OJO en insuficiencia cardíaca y renal (sobrecarga de sodio).
Carbonato de Calcio: 
Libera CO2 (genera eructos, flatulencias y distensión abdominal) OJO en IR (Hipercalcemia)
Hidróxido de Mg y Al: 
Tienen baja absorción
Al 🡪 Constipación y retraso del vaciamiento gástrico. Miopatía – osteoporosis –
Encefalopatía en IR.
Mg 🡪 Diarrea
Fármacos que actúan en la barrera mucosa:
Sucralfato:
Mecanismo de acción:
Normalmente en una úlcera vamos a tener a la pepsina que lo que intenta es hidrolizar las proteínas de la mucosa y esto contribuye al daño del epitelio.
El sucralfato intenta proteger a la mucosa, formando una barrera fisicoquímica que evita la hidrólisis y degradación de esa mucosa.
Se da una hora antes de las comidas y al tomar contacto con un PH ácido genera un polímero viscoso y pegajoso que se adhiere a las células epiteliales y a las úlceras. 
Y me da una acción dual
🡪 Por un lado Inhibe la hidrólisis de proteínas de la mucosa por la pepsina y
🡪 por otro lado estimula localmente las prostaglandinas y el FCE.
Por su carácter pegajoso puede causar Bezoares (Estreñimiento)
Debido al aluminio que tiene hay que evitarlo en insuficiencia renal. 
En cualquier paciente puede generar interacciones con la absorción de cualquier otro medicamento
Se utiliza para PROFILAXIS DE ÚLCERAS POR ESTRÉS.
Misoprostol:
Mecanismo de acción:
Este fármaco actúa sobre los receptores EP3 generando una acción DUAL.
Es un fármaco que actúa muybien en conjunto con AINES porque los AINES inhiben la secreción de prostaglandinas (generando daño mucoso) y por otro lado el misoprostol restablece ese daño, logrando un equilibrio. (OXAPROST, diclofenac + misoprostol).
Respecto a su función dual
🡪 por un lado Inhibe la secreción de ácido y
🡪Estimula la secreción de moco y bicarbonato y también aumenta el flujo sanguíneo
Farmacocinética:
	A
	VO (los alimentos y antiácidos bajan la BD). 4 VECES AL DIA!!
	M
	Esterificación y ACTIVACIÓN (profármaco)
	E
	 Renal
Efectos Adversos (30%):
· Diarrea
· Cólico abdominal
· AUMENTA LA CONTRACTILIDAD UTERINA 🡪 CI en embarazo!!!
Usos:
· Evita lesión mucosa por AINES
· ILE
ANTIEMÉTICOS Y ANTINAUSEOSOS
Nos vamos a centrar en dos receptores: 5-HT3 (serotonina) y D2 (dopamina).
Se encuentran en la zona quimiorreceptora gatillo y el núcleo del tracto solitario (y en muchos lugares más). Inhibiendo estos receptores logro la antiemesis
Antieméticos:
	Antagonistas de 5HT3
	· ONDANSETRÓN
· Metoclopramida (en altas dosis)
	Antagonistas D2
	· Metoclopramida
· Domperidona
	Antagonistas NKL
	· Aprepitant
	Otros
	· Antihistamínicos (h1), Antimuscarínicos, GC, Cannabinoides
Ondansetrón:
Antagonistas 5TH3
Farmacocinética:
	A
	VO (1 por día) / IM / IV
	M
	M: CYP1A3, CYP2D6 y CYP3A4. 
Conjugación hepática 🡪 AJUSTAR EN IH
	E
	Renal
Usos:
· Hiperémesis gravídica
· Náuseas y vómitos por quimioterapia 🡪 los fármacos citotóxicos estimulan a las células del intestino delgado a partir de los receptores 5HT3 y se desarrolla toda la vía del centro del vómito.
PROCINÉTICOS
Antagonistas del receptor D2
D2 ACH
Metoclopramida
Domperidona
Antagonistas del receptor 5HT (4)
Cisapride
Prucalopride
Mosapride
Metoclopramida: 
Tiene un efecto antiemético por bloqueo D2 pero también tiene un efecto procinético, porque la dopamina normalmente a partir de los receptores D2 generan un efecto inhibitorio sobre la liberación de acetilcolina, que estaría baja.
PERO si nosotros bloqueamos a estos receptores D2 con la metoclopramida esa inhibición desaparecería y la ACH comenzaría a aumentar (generando mayor motilidad)
Es un fármaco muy conocido 🡪 RELIVERAN
Inhibe a los receptores D2 y a los receptores 5HT3 vagal y central (efecto antiemético).
Estimula 5HT4 (mejora la acción de la ACH) y además sensibiliza receptores muscarínicos en músculo liso.
Genera contracciones coordinadas que aumentan el tránsito siendo un procinético muy potente.
Usos:
· Antieméticos
· Procinético
· Gastroparesia
· Procedimientos (endoscopías, etc)
· ERGE ↑ el todo del EEI
Farmacocinética:
A: VO/IM/IV
D: PASA BHE
M: Conjugación hepática
E: Renal
Efectos Adversos:
· Extrapiramidalismo por bloqueo D2 en niños/jóvenes (son parkinsonismos)
· Hiperprolactinemia y galactorrea (por bloqueo D2)
· MetaHB en recién nacidos
Es categoría B en el embarazo 🡪 se prefiere por sobre domperidona
Domperidona:
Mecanismo de acción:
Bloquea también receptores D2 (solamente).
NO atraviesan BHE 🡪 NO genera extrapiramidalismo.
Actúa inhibiendo a los receptores D2 en lugares donde NO hay BHE, como por ejemplo la zona quimiorreceptora gatillo y esto genera el efecto antiemésis y como efecto negativo me va a dar hiperprolactinemia.
ES CATEGORÍA C EN EL EMBARAZO
Cisapride:
Estimula 5-HT4 y estimula al músculo liso 🡪 Prolonga el QT y es muy arritmogénicos y se metabolizan por CYP3A4.
Prucalopride:
Agonista específico de 5- HT4 🡪 Se usa en estreñimiento crónico en pacientes que no funcionan los laxantes
ANTIESPASMÓDICOS (Anticolinérgicos / Antimuscarínicos)
Antagonistas de RC muscarínicos
Lo que hacen es inhibir a los receptores muscarínicos y lo que generan es que el sistema nervioso parasimpático no actúe por ende son antiespasmódicos.
	Alcaloides naturales
	Derivados
	Atropina
Escopolamina
	Propinox (sertal)
Butilbromuro de hioscina
Butilbromuro de hioscina (buscapina):
Inhibe los receptores muscarínicos a nivel GI, biliar y genitourinario.
Farmacocinética:
A: VO/IM/IV
D: VM 1 a 3 minutos
E: Renal
Efectos Adversos:
· Xerostomía
· Taquicardia
· Hipersensibilidad
CI: Miastenia gravis – Megacolon – Íleo paralítico
ANTIDIARREICOS
Los antidiarreicos inespecíficos no van a ir contra la patología directamente, solo nos van a servir como un alivio sintomático en casos LEVES de diarrea aguda. 
Mucho cuidado en pacientes que puedan estar encubriendo un cuadro más grave.
Hay dos antidiarreicos principales que son: Subsalicilato de bismuto y loperamida
Subsalicilato de bismuto (crema de bismuto)
Es: Antisecretor, Antiinflamatorio y antimicrobiano
Efectos Adversos
· Heces oscuras
· Lengua oscura
· Toxicidad por salicilatos
CI: Disentería, HS a salicilatos y niños con infección viral
Usos:
· Diarrea del viajero
· Diarrea aguda
· Tratamiento de Helicobacter Pylori (cuádruple)
Loperamida:
Es un opioide. 
Agonista de los receptores Mu 40 a 50 veces más potente que la morfina. 
Enlentece el tránsito intestinal y aumenta el tono del esfínter anal.
Actividad antisecretora contra la toxina del cólera y alguna E. Coli
Farmacocinética: 
A: VO
D: NO pasa BHE
M: Hepático
E: Biliar
Efectos Adversos:
· Cólicos
· Íleo paralítico
Contraindicaciones:
· Niños < 2 años. 
· Diarrea > 48 horas. 
· Sospecha de SUH
Dosis: 4 mg iniciales y luego 2 mg con cada deposición. Máximo 16 mg/día. 
Suspender si no mejora en 48 horas.
LAXANTES
Favorecen la salida de la materia fecal. 
Van a ayudar al estreñimiento pero también se utilizan para procedimientos en los cuales se necesita vaciar el colon (Cirugías, endoscópicas, etc).
Es importante saber que el estreñimiento es un trastorno sumamente frecuente y sumamente incómodo 🡪 Por lo que puede generar abuso y dependencia a los laxantes lo que puede llevar a alteraciones hidroelectrolíticas (evitamos esto bajando la dosis y por periodos cortos de tiempo)
Se los puede clasificar según el mecanismo de acción:
Acción Luminal:
· Formadores de masa (fibras de la dieta) → primera medida contra el estreñimiento.
· Agentes osmóticos
· Humectantes y emolientes → vaselina, ablanda las heces.
Estimulantes o irritantes inespecíficos (generan mayor motilidad y mayor retención de agua)
· Bisacodilo → dulcolax
· Derivados de antraquinonas → agiolax
· Aceite de ricino → muy tóxico
Procinéticos 
· Inhibidores de D2 
· Estimuladores de 5-HT4
Agentes osmóticos:
Salinos: 
· Que contiene sales de Mg o P. 
· Atraen agua hacia la luz, están contraindicados en pacientes con trastornos renales o cardíacos.
· Pueden generar trastornos hidroelectrolíticos.
No Salinos: 
· Lactulosa
· Polietilenglicol (tratamiento para procedimientos quirúrgicos o para expulsar las cápsulas de cocaína en los camellos)
Lactulosa:
Disacárido de galactosa y fructosa que lo que hace es resistir la actividad disacaridasa intestinal, es decir, no se hidroliza. 
Se hidroliza formando ácidos grasos de cadena corta que son sumamente osmóticamente activos.
Farmacocinética:
Se administran de forma ORAL, tienen una latencia de 24 a 48 horas y hay que tomarlos con jugo de frutas.
Efectos adversos
· Distensión
· Flatulencia
Usos:
· Estreñimiento por fármacos
· Estreñimiento en ancianos
· Estreñimiento idiopático
· Encefalopatía hepática → las bacterias del colon producen amoníaco que no van a poder metabolizar. En estos casos la lactulosa va a tener un efecto dual. 
Por un lado aumenta el tránsito colónico y además disminuye el pH luminal que termina neutralizando al amoníaco.
Bisacodilo:
Es un fármaco muy utilizado (Dulcolax), que tiene un mecanismo estimulante generando una inflamación leve en intestino delgado e intestino grueso (por la vía de las prostaglandinas) y aumenta la motilidad y la acumulación de agua
Farmacocinética:
Es un profármaco que se activa por esterasas del intestino.
Se puede dar por VO o por supositorio, por vía oral se da a la noche porque requiere un mínimo de 6 horas para la activación y por supositorio en 30 o 60 minutos ya estaría actuando.
Se mastican o se fragmentan para evitar la activación en el estómago (puede lesionar la mucosa) Hay que evitarla leche o antiácidos 🡪 PH alcalino en estómago va a activar al profármaco
NO se debe dar por más de 10 días consecutivos (genera atonía colónica