Guía Herencia autosómica recesiva_FQ_def

Vista previa del material en texto

INSTITUTO UNIVERSITARIO DE 
CIENCIAS DE LA SALUD 
FUNDACION HÉCTOR A. BARCELÓ 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Histología y Embriología. Genética 
Humana. Bioquímica Celular 
 
Guía de Genética 
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA. FIBROSIS 
QUÍSTICA 
 
Carrera de Medicina 
 
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA 
La herencia autosómica es aquella que depende de genes ubicados en alguno de los 
cromosomas somáticos, esto es, los cromosomas identificados con los números 1 al 22 
(recordar que de cada uno de ellos poseemos un par; o sea, un cromosoma de origen 
paterno y el otro, de origen materno), y recordar nuestra condición diploide, esto quiere 
decir que existen pares de cromosomas homólogos (par 1,par2….par 22) en donde en 
un mismo locus se encuentras 2 alelos. 
Decimos que este tipo de herencia es recesiva cuando es necesario heredar de ambos 
progenitores el rasgo en cuestión, por lo tanto, para que se exprese en el fenotipo el 
individuo deberá ser indefectiblemente homocigoto (recesivo) para dicho rasgo. 
Las principales características que definen a este tipo de herencia son las siguientes: 
• No se observa un patrón de transmisión vertical de la enfermedad, esto es, que 
habitualmente la enfermedad se observa en una generación y no en la siguiente, 
constituyendo lo que se denomina un salto generacional. 
• No hay variación por sexo en la expresión del rasgo en cuestión. 
• El riesgo de recurrencia habitual es del 25 %. 
• En caso de que un individuo posea un alelo normal (dominante) y otro enfermo 
(recesivo), será fenotípicamente sano, pero portador del alelo enfermo, el cual 
puede, eventualmente pasar a su descendencia, por lo que denominamos a 
dicho individuo como portador sano. 
• Dos progenitores que no posean el rasgo pueden tener un hijo que sí lo posea. 
• Si un solo progenitor presenta el rasgo, puede suceder que ninguno de sus hijos 
lo presente. 
• Si ambos progenitores presentan el rasgo, todos sus hijos lo presentarán. 
 
Herencia autosómica recesiva. 
 
 
Carrera de Medicina 
 
FIBROSIS QUÍSTICA 
 
Definición 
Es un trastorno genético que se transmite por un patrón de herencia autosómico 
recesivo y que da lugar a una enfermedad crónica y progresiva que afecta a diversos 
sistemas y órganos, sobre todo a los que secretan moco; es decir, están afectadas las 
glándulas exócrinas, como las vías respiratorias superiores e inferiores, el páncreas, el 
sistema biliar, los genitales masculinos, el intestino y las glándulas sudoríparas. Se lo 
conoce también con el nombre de mucoviscidosis. 
Esta enfermedad tiene una frecuencia de aparición elevada; es la enfermedad genética 
más frecuente de las etnias caucásicas con un promedio de 1/2.500 RNV. En otras 
etnias la frecuencia de aparición disminuye considerablemente; por ejemplo, la 
población afroamericana presenta una frecuencia de 1/17.000 y existen muy pocos 
casos descriptos en la población negra africana. 
La presentación clínica de la fibrosos quística (FQ) varía entre los individuos de distintas 
familias e incluso entre los individuos de la misma familia (gran variabilidad). En la 
mayoría de los casos la enfermedad se diagnostica antes de la adolescencia, aunque 
existen casos asintomáticos hasta la edad adulta. 
 
Etiología 
La causa es una mutación en el gen CFTR (gen del regulador transmembranoso de la 
fibrosis quística), El gen CFTR, tiene 27 exones y se extiende sobre 250 kb a lo largo 
del cromosoma 7 en la localización 31.3 (lo cual se lee como región 3, banda 1, sub-
banda 3), lo que en notación genética, sería 7q 31.3. 
El CFTR es un canal de cloro regulado por el cAMP, que se encuentra principalmente 
en las superficies apicales o luminales de las células epiteliales en las vías respiratorias, 
el intestino, el páncreas, los riñones, las glándulas sudoríparas y el aparato reproductor 
masculino, donde actúa un papel crucial en la homeostasis del líquido transepitelial, La 
CFTR mantiene la hidratación de las secreciones en los conductos y las vías aéreas 
mediante el transporte de cloro y la inhibición de la captación de sodio. La CFTR regula 
otros canales iónicos. 
 
Carrera de Medicina 
 
 
 
Topología de CFTR y sus interacciones con varias proteínas de unión 
CFTR es un miembro de la superfamilia de transportadores ABC y consta de dos 
motivos repetidos, cada uno compuesto por un dominio que atraviesa la membrana 
(MSD) que contiene seis hélices y un dominio de unión a nucleótidos citosólicos (NBD), 
que puede unirse e hidrolizar ATP. Estos dos motivos idénticos están unidos por un 
dominio regulador (R) citoplásmico que contiene varios residuos cargados y múltiples 
sitios de fosforilación de consenso (sustratos para PKA, PKC, proteína quinasa II 
dependiente de cGMP, etc.). El canal de cloruro de CFTR se puede activar a través de 
la fosforilación del dominio R por varias proteínas quinasas y por la unión de ATP al 
dominio NBD y la hidrólisis por este. Tanto las colas terminales amino (NH2) como 
carboxilo (COOH) de esta proteína de membrana están orientadas citoplásmicamente y 
median la interacción entre CFTR y una amplia variedad de proteínas de unión. 
Hay descriptas más de 1500 mutaciones distintas en este gen, lo que determina una 
heterogeneidad alélica y polimorfismo, y consecuentemente gran variabilidad clínica. La 
mutación más frecuente (cerca del 70 % de los casos de FQ) es la denominada Delta 
F508, lo que significa la pérdida del aminoácido fenilalanina que se encuentra en la 
posición 508 de la proteína. 
Te invitamos a observar con detenimiento la imagen y el cuadro siguientes. 
 
Carrera de Medicina 
 
 
 
Analizando el cuadro anterior podemos observar: 
• Mutaciones puntuales: cambio de nucleótidos, (transiciones y transversiones), 
delecciones, y en el caso F508 ,3 nucleótidos, con lo cual desaparece un 
codón, pero no hay corrimiento del marco de lectura. 
• Una amplia variedad de consecuencias en la estructura final de la proteína. 
• Todo lo que figura en la columna de “Nombre” son distintos alelos mutantes, es 
decir existe una gran heterogeneidad alélica. 
• La diversidad de alteraciones moleculares (mutaciones) que sufre la proteína 
CFTR se pueden clasificar en cinco (5) tipos, que determinan la variabilidad de 
los cuadros clínicos. 
 
Carrera de Medicina 
 
Mutaciones clase I 
Las mutaciones clase I impiden la traducción normal, generando una proteína trunca, 
ya sea por anormalidades en los sitios de “splicing”, por corrimientos del marco de 
lectura, o bien por mutaciones sin sentido. Esta clase está ejemplificada por G542X, en 
la cual un codón de término prematuro genera una proteína trunca no funcional. 
 
 
 
 
Mutaciones clase II 
Las mutaciones clase II alteran el procesamiento o el transporte de la proteína traducida 
hacia la membrana apical y resultan en una pérdida de la expresión de CFTR en la 
superficie celular. Esta clase incluye a DF508, la que ocasiona un plegamiento 
incorrecto de CFTR que conduce a la proteólisis del péptido. 
 
 
 
 
Mutaciones clase III 
Las mutaciones clase III incluyen aquellas en que se ve alterada la regulación del canal, 
CFTR alcanza la superficie celular, pero su activación está impedida. Por ejemplo, 
G551D inactiva el dominio de unión a nucleótido NBD1. 
 
 
 
 
Mutaciones clase IV 
Las mutaciones clase IV dan origen a canales con alteraciones en sus propiedades de 
conducción; por ejemplo, conductancia a cloruro disminuida. El canal puede ser abierto, 
 
Carrera de Medicina 
 
pero el paso de iones es más lento, esto último está ejemplificado por R347P, que afecta 
un segmento de transmembrana. 
 
Mutaciones clase V 
Las mutaciones clase V sólo se ve alterada la abundancia de CFTR en la membrana 
celular. Esta clase está ejemplificada por una sustitución nucleotídica que 
aparentemente conduce a una mezcla de moléculas de mRNAs, algunas de las cuales 
sufre “splicing” incorrecto y las otras son procesadasnormalmente 
 
 
Otro aspecto que hay que considerar es la variabilidad de los cuadros clínicos, que 
surgen de la gran cantidad de mutaciones; es la forma en que se presenta la 
homicigosis. 
 
 
 
Carrera de Medicina 
 
Fisiopatología 
La mutación descripta origina que el canal de cloro no funcione adecuadamente y esto 
tiene como consecuencia principal un espesamiento de las secreciones exocrinas por 
una disminución de la cantidad de agua de las mismas. 
Esta característica de secreciones exocrinas más espesas y viscosas que lo normal 
explica la aparición de los principales síntomas de la enfermedad, que son los 
siguientes: 
• A nivel respiratorio, las secreciones bronquiales más espesas provoca la 
aparición de infecciones respiratorias a repetición, las consecuentes 
inflamaciones que siguen a las mismas van produciendo un daño progresivo del 
parénquima pulmonar que evoluciona, con el paso de los años, a un 
empeoramiento de la función pulmonar, con la aparición de disnea (dificultad 
respiratoria) y por último, hipertensión pulmonar; este agravamiento progresivo 
a nivel del aparato respiratorio obliga a pensar en un transplante pulmonar en 
las etapas más avanzadas de la enfermedad como último recurso para intentar 
salvar la vida del paciente. 
• A nivel del aparato digestivo la enfermedad ocasiona trastornos en varios 
órganos, siendo el más afectado el páncreas exocrino, ya que las secreciones 
pancreáticas más espesas llevan a una obstrucción de los conductos excretores 
de la glándula, que se traduce en una severa reducción de la cantidad de 
enzimas, agua y bicarbonato (jugo pancreático) que llegan al duodeno, esto lleva 
a una marcada alteración en la digestión de los glúcidos, las proteínas, los lípidos 
y las vitaminas liposolubles (A, D, E y K); las consecuencias que esto produce 
son: la aparición de grasas en la materia fecal, diarrea, y severos trastornos 
nutricionales, como ser: 
- Desnutrición proteico-calórica. 
- Edema por carencia de proteínas. 
- Retardo del crecimiento. 
- Osteopenia (disminución en la densidad mineral ósea que puede ser una 
condición precursora de osteoporosis). 
- Dermatitis (por carencia de ácidos grasos esenciales). 
- Trastornos de la coagulación (por déficit de vitamina K). 
- Anemia. 
- Trastornos neurológicos. 
• Por otra parte, el carácter progresivo de la enfermedad hace que con el paso del 
tiempo se produzca una destrucción total del parénquima pancreático, lo que 
lleva a una insuficiencia pancreática total, que deriva en la aparición de diabetes 
en estos pacientes. 
• La secreción biliar también espesa se transforma en lo que se denomina barro 
biliar que causa obstrucción de las vías biliares, que a su vez lleva a cirrosis 
(destrucción del parénquima hepático) biliar secundaria. 
• A nivel intestinal puede observarse la presencia de íleo meconial, que es una 
obstrucción intestinal intraluminal localizada, en general en la región del íleon 
terminal. Esta condición representa la manifestación más temprana de la FQ (24-
48 hs. de vida) y afecta al 10-20% de los pacientes. Esto ocurre porque el 
meconio (primera materia fecal del feto) tiene aumento de la viscosidad debido 
al aumento de la concentración de proteínas y la disminución del agua. 
 
Carrera de Medicina 
 
• El sudor de estos pacientes es característicamente salado por aumento de la 
concentración de electrólitos, fundamentalmente Na+ y Cl-. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diagnóstico 
Casi todos los pacientes tienen enfermedad sinopulmonar crónica e insuficiencia 
pancreática exocrina. 
En la mayoría de los casos se encuentran una o más manifestaciones clínicas de la 
enfermedad, que se confirma con el test del sudor. 
Se sospecha FQ cuando existe una o más de las siguientes características: 
• Íleo meconial. 
• historia familiar de FQ. 
• Insuficiencia pancreática exocrina. 
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y sinusitis crónica. 
• Azoospermia (falta de espermatozoides en el semen) obstructiva. 
• Síndrome de pérdida de sal. 
• Pesquisa neonatal positiva. 
Se confirma la patología con: 
• Resultado positivo de la prueba del sudor en al menos dos (2) ocasiones. 
• Presencia de dos (2) mutaciones del CFTR causantes de FQ. 
• Demostración de diferencia de potencial nasal transepitelial anormal. 
El diagnostico de estos pacientes puede realizarse en forma prenatal y posnatal. 
 
 
Carrera de Medicina 
 
Diagnóstico prenatal 
• Detección del gen de la FQ mediante amniocentesis o por punción-aspiración de 
las vellosidades coriónicas. 
Diagnóstico posnatal 
• Pesquisa neonatal: la prueba de tripsina inmunorreactiva (TIR) (concentraciones 
elevadas de esta enzima en sangre). Frente a dos (2) pruebas de TIR positivas, 
se debe realizar la prueba de sudor para confirmar la enfermedad. 
• Test o prueba del sudor: determinación cuantitativa de cloruros en el sudor. Se 
estimulan las glándulas sudoríparas de una zona del antebrazo con una 
sustancia (pilocarpina). Se recoge el sudor y de determina el contenido de cloro 
y sodio. Valores de Referencia de cloruros: 
- Valor normal: ≤ 39 mmol/L. 
- Valor intermedio: 40-59 mmol/L. 
- Valor patológico compatible con FQ: ≥ 60 mmol/L. 
 
Tratamiento. Pronóstico 
Pronóstico: si no se trata, la tasa mediana de supervivencia es de 3 a 5 años. 
 
No hay un tratamiento efectivo para la FQ; sin embargo, la posibilidad de un diagnóstico 
más temprano y la posibilidad de tratamiento sintomático ha hecho posible aumentar la 
supervivencia media a entre 25 y 30 años. 
Como sucede con todas las enfermedades genéticas, la fibrosis quística no tiene 
tratamiento curativo, sino preventivo y paliativo de las complicaciones que pueden 
derivar de las patologías asociadas a la enfermedad. Las medidas terapéuticas buscan 
evitar o prevenir el daño pulmonar irreversible, que es el principal factor pronóstico de 
la enfermedad. 
Las medidas terapéuticas incluyen: 
• ATB para las infecciones pulmonares. 
• Fluidificación de las secreciones bronquiales. 
• Kinesioterapia respiratoria. 
• Ejercicios aeróbicos. 
• Alimentación normal, aunque con aumento del aporte de proteínas y calorías 
• Por ningún motivo restringir las grasas de la dieta ya que son un excelente aporte 
de calorías y colabora en la maduración del sistema nervioso. 
• Uso de enzimas pancreáticas en comprimidos con protección gástrica, que 
ayudan a compensar la insuficiencia pancreática exócrina, pero no de manera 
total. 
• Suplemento de las vitaminas liposolubles en forma de preparaciones especiales 
 
Carrera de Medicina 
 
 Al llegar la enfermedad a etapas avanzadas, con empeoramiento severo de la función 
respiratoria, debe brindarse al paciente la alternativa de un trasplante pulmonar como 
única medida efectiva para intentar salvar su vida. En algunos países se ha desarrollado 
una terapia génica consistente en hacer llegar a las células del epitelio respiratorio la 
versión normal del gen CFTR, utilizando como vector del mismo al virus sincicial 
respiratorio, de amplia difusión entre dichas células. 
 
¿Cómo es posible que una mutación tan letal nos haya acompañado 
durante tanto tiempo y que aún sea tan prevalente en algunas poblaciones? 
La respuesta se ha buscado en la selección genética favorable de heterocigotos. 
En concreto, los individuos heterocigotos serían más resistentes a infecciones 
gastrointestinales, y a 2 en particular: cólera (y gérmenes afines) y fiebre tifoidea. 
Vibrio colera genera una toxina que acaba estimulando la función del CFTR en la 
mucosa intestinal, lo que se traduce en una secreción masiva de agua y electrólitos. Los 
individuos heterocigotos para deltaF508 segregarían justamente la mitad menos de 
agua y tendrían más probabilidades de sobrevivir a una epidemia. 
En el pasado, la fiebre tifoidea podía matar al 15% de los pacientes infectados. La 
bacteria Salmonella tiphy utiliza CFTR como receptor para adherirse a los enterocitos 
antes de invadirel organismo. Un individuo con una mutación deltaF508 tiene un número 
reducido de CFTR en sus células y menos posibilidades de ser invadido.