Herencia multifactorial

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Herencia MULTIFACTORIAL
GENOMA
MEDIO AMBIENTE
      Herencia Poligénica
Presenta un patrón no mendeliano de transmisión y se refiere a rasgos físicos que dependen de más de un gen localizados en distintos cromosomas o distintos loci de un mismo cromosoma .
El color de la piel, es un ejemplo de herencia poligénica normal.
Ejemplos de herencia poligénica patológica:
Malformaciones congénitas (labio leporino, paladar hendido, etc.), 
Afecciones mentales (esquizofrenia, psicosis maníaco-depresiva, etc.), Desórdenes metabólicos (diabetes, obesidad, etc.).
 
 
Las enfermedades con herencia multifactorial son la 
consecuencia de la interacción de dos o más genes 
mutantes, con factores ambientales
La HM es el fundamento de muchas malformaciones
Congénitas y enfermedades frecuentes.
Los trastornos con herencia multifactorial muestras estas 
características:
Aunque el riesgo de expresión esté condicionado por el número de
genes mutantes heredados, las influencias ambientales modifican en
modo significativo el riesgo de expresión.
Por eso la TASA DE CONCORDANCIA es , aún en gemelos univitelinos
es de 20 a 40%.
El RIESGO DE RECURRENCIA de la enfermedad en familiares de 
primer grado es del 2 al 7%-
Si dos hijos de una familia tienen la enfermedad el riesgo de recurren-
cia en descendencia posteriores se eleva a 9%.
(EN ENF. MENDELIANAS EL RIESGO DE RECURRENCIA ES FIJO)
Herencia Multifactorial: o : (cuantitativa , poligénica)
Carece de un patrón claro y regular de transmisión. 
Mayor incidencia dentro de una familia ( comparada con el resto de la población), evaluando el papel del factor ambiental. 
Los métodos estadísticos son importantes en su estudio.
Los rasgos de herencia multifactorial frecuentemente son poligénicos, y en ellos influye un componente ambiental significativo.
Son ejemplos de herencia multifactorial la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, la enfermedad de Alzheimer , numerosas malformaciones congénitas y enfermedades mentales.
 
 
“A diferencia de la herencia mendeliana, la herencia
 multifactorial esta controlada por varios genes y por
 la suma de los efectos aditivos del medio ambiente”.
Este tipo de herencia controla rasgos como el peso, 
el color de piel, la estatura y el ritmo de crecimiento 
y desarrollo.
En la HM es importante tener en cuenta los efectos aditivos del medio ambiente, por ejemplo un sujeto que tiene posibilidades genéticas para crecer 1,80m si tiene una infancia con problemas alimenticios, solo crecerá hasta 1,60m.
Al estudiar a los gemelos univitelinos, que por algún motivo se han criado aparte, aunque poseen el mismo genotipo pueden ser bastante diferentes en peso, estatura, color de la piel, etc.
¿Si tienen la misma fórmula genética porque son diferentes? 
pues por la forma en que el medio ambiente actuó sobre cada uno de ellos, ya que tuvieron diferentes condiciones de vida.
 Caracteres cuantitativos o métricos de la HM: 
<- son heredables 
 <- son el resultado de la acción de varios genes
 
Estos genes pueden actuar de dos formas:
- Igualitaria y aditiva (o sea que aportes pequeños e iguales de cada uno se suman para dar el rasgo completo)
- Desigual (en donde uno o más genes predominan sobre los demás)
En el primer caso, la distribución de la intensidad del rasgo o patología sigue los parámetros de una curva de Gauss, mientras que en el segundo, no, pudiendo presentar picos secundarios, "hombros" o desviaciones.
La hipótesis del umbral de predisposición 
En la HM la aparición de una enfermedad estaría dada por una suma de factores que alcanzarían un “umbral” a partir del cual se instala.
 
 Los casos familiares de una patología se explicarían por la suma particular de factores dados en esa familia, con mayor peso de lo genético, que predispone su aparición. 
 El riesgo de recurrencia en las HM es variable. 
En la herencia mendeliana estos riesgos son fijos, no dependen del número de afectados, y disminuyen equitativamente a la mitad a medida que nos alejamos en el grado de parentesco. 
LA HIPOTESIS DE UN UMBRAL DETERMINANTE DE LA APARICION DE UNA ENFERMEDAD PERMITE EXPLICAR ENFERMEDADES CON COMPONENTE GENETICO NO MENDELIANO Y FACTORES AMBIENTALES SUPERPUESTOS.
Hay patologias con diferentes umbrales según el sexo
La incidencia de estas enfermedades MF en parientes es importante, por lo tanto es útil poder establecer algún tipo de patrón que establezca la similitud genética entre parientes. 
Un elemento que nos ayuda en este sentido es el recuento total de crestas dérmicas que, al ser un carácter cuantitativo representa, en cierta forma, al genoma del individuo. 
“Los genes de susceptibilidad” 
Se han estudiado muchos genes candidatos para enfermedades de HM
y su distribución en algunas poblaciones. 
La metodología estadística permitió identificar los loci que dan una mayor susceptilibilidad.
PERO TENER EN CUENTA LO SIGUIENTE:
 En la HM, la presencia de uno de estos genes mutados no significa el desarrollo de la enfermedad. 
La susceptibilidad para padecer una enfermedad podría no estar dada necesariamente por mutaciones sino por pequeños cambios que modifiquen la expresión de un gen. 
Estas “variantes” podrían también estar en la población sana y sólo la combinación con variantes similares en otros loci podrían llegar a causar un fenotipo patológico.
 
Podrían existir variantes protectoras que modifiquen las condiciones de ocurrencia de una patología , y la impredictibilidad es manifiesta en este tipo de herencia-
 ENDOGAMIA:Los grupos con mayor endogamia, como la colectividad judía ashkenazi, presentan riesgos particulares . 
Otra aplicación de los loci de susceptibilidad es la identificación de variantes relacionadas con la respuesta a la terapéutica farmacológica, a fin de identificar los individuos enfermos más susceptibles al tratamiento con una determinada droga y también aquellos que serán resistentes. 
Defectos del tubo neural 
 afectan el cerebro, la medula espinal y/o las meninges. Hay tres tipos de estos defectos que son: anencefalia, encefalocele y espina bífida.
La espina bífida se caracteriza porque uno o varios arcos vertebrales posteriores no han fusionado durante la gestación y la médula espinal queda sin protección ósea. 
La principal causa de la espina bífida es la deficiencia de ácido fólico en la madre durante los meses previos al embarazo y en los primeros tres meses de gestacion-
El encefalocele es un defecto del tubo neural en el que el cerebro y meninges quedan fuera del cráneo y forman un bulto en la frente o en la parte de atrás de la cabeza cerca del cuello
La anencefalia es una condición mortal en la que el extremo superior del tubo neural no se cierra adecuadamente. En estos casos el cerebro nunca se desarrolla completamente o no existe.
Rasgos que caracterizan la herencia multifactorial:
El riesgo de HM depende del número de genes afectados heredados, por tanto, el riesgo es mayor en los hermanos de pacientes que tienen una expresión grave de la enfermedad.
 
La tasa de recidiva del trastorno es del 2 al 7 %, esta es la misma en todos los parientes de primer grado, padres, hermanos y descendientes.
La probabilidad de gemelos idénticos que puedan sufrir la enfermedad es significativamente menor a 100%.
“Intensidad de compromiso”
La predisposición a padecer ciertas enfermedades depende de la conjunción de los factores genéticos y ambientales, lo que se conoce con el nombre de intensidad de compromiso (liability).
“Disección genética”: 
Con esta denominación se hace referencia a los métodos de Genética Molecular que intentan discernir uno por uno los genes involucrados en la producción de una enfermedad. 
Este método ha empezado a dar la identidad de genes involucrados parcialmente en el desarrollo de enfermedades como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial y la enfermedad de Alzheimer.
Diabetes mellitus: genes involucrados:
1) componentedel complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) localizado en el cromosoma 6p21(IDDM1)
2) el locus de susceptibilidad vecino al gen de la insulina en el cromosoma 11p15 (IDDM2)
3) componentes génicos menores en 15q (IDDM3), en 11q (IDDM4), en 6q (IDDM5) y en 2q (IDDM7)
Dos tipos: 1) DID : Aparece a los 12 a 13 a . 
Es considerada autoinmune ( hay anticuerpos antipancreaticos)
 No hay obesidad , hay pérdida de peso y tendencia al coma. 
Es la más analizada desde el punto de vista genético.
2) DNID: aparece en la madurez. La padece 1 c/20 personas y
 predomina componente ambiental (factor nutricional)
Enfermedad de Alzheimer: presenta dos formas:
1) familiar: de herencia autosómica dominante, que es minoritaria (10 %)
2) esporádica: el factor génico es predisponente y corresponde a un 80-90% de los casos.
En la génesis de la enfermedad es muy importante el depósito de placas neuríticas (formadas por sustancias como b-amiloide, proteína precursora de amiloide (PPA), apolipoproteína E (apoE), IgG, proteínas del sistema de complemento y glicosaminoglicanos) y de ovillos neurofibrilares en el citoplasma de las neuronas.
Los genes involucrados en esta enfermedad son:
1)gen PPA (de la proteína precursora de b-amiloide), se ubica en 21q22, en la región cuya trisomía origina el síndrome de Down 
 (en el que también se observan placas de amiloide en el 
 encéfalo), sus mutaciones son de herencia dominante pero se 
 observan en menos del 1% de los casos.
2) gen PS1 (de la presenilina 1), en cromosoma 14, de herencia dominante, se ve en un 5-10% de los casos.
3) gen PS2 (de la presenilina 2), en cromosoma 1q31, de herencia dominante, se ve en un 2-3% de los casos, y junto a los otros dos cubren casi la totalidad de los casos de formas familiares (mendelianas).
4) gen APOE4 en cromosoma 19, en formas esporadicas, hereda la susceptibilidad que incrementa el riesgo de un comienzo temprano de la enfermedad, codifica la parte proteica de la apoliporpoteína E.
La obesidad es un problema que no es provocado por una única causa, sino que es una complicación de origen multifactorial, donde tenemos cuestiones como estilos de vida sedentaria, hábitos de alimentación malos, herencia genética, problemas de índole metabólicas, y entorno social, entre muchas otras cosas más.
Resumen de las características de la Herencia Multifactorial 
1- No se presentan con un patrón distintivo en las familias y hay un mayor número de casos aislados. 
Por lo general son desórdenes frecuentes en la patología humana. 
2- A pesar de los avances, se conoce poco de las bases genéticas y moleculares de estas enfermedades pero hay una clara asociación de factores genéticos y ambientales ( el peso relativo de cada uno es difícil de determinar). 
3- Se reconoce la participación de múltiples genes o loci (poligénica) y la contribución de cada uno sería pequeña y variable.
4- Los riesgos que se dan son empíricos y provienen de estudios poblacionales. Las cifras varían según la incidencia de la patología en la población y existen importantes diferencias étnicas. 
. 
5- El riesgo de recurrencia es mayor cuando hay más de un miembro afectado en la familia y cuando la patología es más severa. Es también mayor para los parientes más cercanos.
 En el caso de diferente susceptibilidad por sexo, el riesgo aumenta cuando el afectado es del sexo menos susceptible. 
6- La consanguinidad y la endogamia favorecen la aparición de estas enfermedades, donde el riesgo para defectos congénitos se duplica. 
7- Los estudios de GENES de susceptibilidad intentan establecer los riesgos para el desarrollo una enfermedad y hasta predecir su gravedad. 
8- La identificación de factores predisponentes de tipo ambiental brinda la oportunidad para las acciones orientadas a la prevención primaria. 
Ejercicios de Herencia Multifactorial INDIQUE PATRONES DE HERENCIA EN ESTAS ENFERMEDADES
a) Acondroplasia 		
b) Fibrosis quística 		
c) Enfermedad coronaria 		
d) Anencefalia 		
e) Hemofilia 	
f) Albinismo oculocutáneo 
g) Hipertensión arterial 	
h) Neurofibromatosis 	
i) Hipotiroidismo congénito 	
j) Psoriasis 
k) Distrofia muscular de Duchenne 	
l) Daltonismo 
ll) Cáncer esporádico 	
m) Diabetes mellitus 	
	
	
n) Displasia de cadera 	
o) Estenósis pilórica 	
p) Huntington 	
q) Fenilcetonuria 	
r) Cardiopatías congénitas 	
s) Incontinencia pigmenti 	
t) Obesidad 	
u) Fisura labiopalatina 
v) Hipertricosis auricular
Sindrome de Marfan
Osteogenesis imperfecta
Mielomeningocele
Polidactilia
3- De la siguiente lista marque los factores que elevan el riesgo de recurrencia de una enfermedad multifactorial. 
a) Endogamia 	
b) Mayor gravedad de los afectados 	
c) Edad materna avanzada 	
d) Estudios prenatales invasivos 	
e) Consumo de ácido fólico 	
f) Mutaciones de novo 	
g) Padres afectados 	
h) Multiparidad 	
i) Hermanos afectados 	
j) Alta incidencia poblacional de la enfermedad 	
k) Anomalías cromosómicas 	
i) Edad paterna avanzada 	
4- Si un defecto congénito A tiene un riesgo de recurrencia del 4% porque uno de los padres es afectado y otro defecto congénito B tiene un riesgo del 50% por iguales condiciones. Diga y justifique: 
a) ¿Cuál es más probable que sea multifactorial y cuál autosómico dominante? 
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b) ¿En cuál de los defectos aumentaría el riesgo por la aparición de un siguiente 
afectado en la hermandad? 
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5- Si nace una niña con estenosis pilórica, ¿Qué sexo fetal tiene mayor riesgo para un próximo embarazo de la pareja? 
Varón 
Mujer 
6- En un embarazo gemelar de distinto sexo, el feto femenino tiene un mielomeningocele y en el otro feto no se pudo evaluar ecográficamente la columna vertebral por su posición. ¿Cómo asesoraría a los padres?, ¿Cuál es riesgo de que el otro feto esté también afectado? ¿Cuál es el riesgo de recurrencia para un próximo embarazo? ¿Existen medidas preventivas?