Enfoques terapéuticos de la fibrosis quística basados en la clasificación genética de las mutaciones

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Acta bioquímica clínica latinoamericana
versión impresa ISSN 0325-2957versión On-line ISSN 1851-6114
Acta bioquím. clín. latinoam. vol.55 no.4 La Plata dic. 2021
 
EDITORIAL
Enfoques terapéuticos de la fibrosis quística
basados en la clasificación genética de las
mutaciones
Horacio Ángel Lopardo1 hlopar25@gmail.com
1Director Acta bioquímica clínica latinoamericana
El 8 de septiembre pasado se conmemoró una vez más el día mundial de la
fibrosis quística (FQ) (1). En la Argentina, sin demasiada repercusión
mediática, el 12 de noviembre de 2020 se estableció el régimen legal de
protección, atención de la salud, el trabajo, la educación, la rehabilitación,
la seguridad social y la prevención, para que las personas con esta
enfermedad alcancen su desarrollo e inclusión social, económica y cultural
(2). Que la FQ se haya incorporado como enfermedad priorizada dentro del
Programa Nacional de Enfermedades Poco Frecuentes es una grata noticia,
no solo para los pacientes y sus familiares, sino incluso para quien alguna
vez se haya enfrentado a la expresión de sufrimiento de un niño (o ahora
también de un adulto joven) limitado en sus actividades normales, sometido a frecuentes internaciones y con un
pronóstico de vida que, como mucho, en nuestro medio, no supera los 40 años. En sintonía con esa preocupación
por mejorar la vida y la sobrevida de pacientes con FQ, en nuestro país se desarrolló un nuevo medicamento
capaz de mejorar la función pulmonar, reducir las exacerbaciones bronquiales e incrementar el índice de masa
corporal (3). Se trata de una combinación de lumacaftor (200 mg) e ivacaftor (125 mg), para ser utilizada en
pacientes mayores de 12 años que posean la mutación F508del (o también llamada Phe508del) en el gen CFTR
(ver más adelante).
La FQ es la enfermedad hereditaria más común del ser humano y afecta aproximadamente a 80 000 personas en
todo el mundo. En la Argentina, la incidencia aproximada de esta enfermedad es de 1/6700 nacidos vivos y, de
éstos, alrededor del 60,4% tienen el diagnóstico antes del primer año de vida (4).
La FQ es un trastorno autosómico recesivo monogénico multiorgánico complejo causado por una mutación en el
gen CFTR, regulador de la conductancia transmembrana, localizado en el brazo largo del cromosoma 7. Desde el
descubrimiento de este gen en 1989 hasta la actualidad se han identificado más de 2000 mutaciones en ese sitio
y alrededor de 240 pueden causar FQ.
Hasta hace poco, el tratamiento de la FQ tenía como objetivo prevenir y controlar las manifestaciones de la
disfunción de la proteína CFTR, principalmente las infecciones pulmonares recurrentes y la insuficiencia
pancreática exocrina.
La función alterada del gen CFTR causa una amplia gama de síntomas: mucosidad espesa con formación de
tapones mucosos, infecciones pulmonares graves, insuficiencia pancreática, daño hepático, aumento de la
concentración de cloruros en el sudor, malabsorción con desnutrición e infertilidad masculina (5).
La afectación de las vías respiratorias con exacerbaciones pulmonares 2recurrentes, especialmente por
Pseudomonas aeruginosa, que conducen a un daño pulmonar progresivo, representa la causa más frecuente de
morbilidad temprana, muerte y necesidad de trasplante de pulmón en pacientes con FQ (5). La pérdida de la
función exocrina pancreática conduce a la necesidad de tomar suplementos enzimáticos. Con el tiempo, el daño
pancreático también puede afectar la función endocrina de estos pacientes, que pueden desarrollar diabetes
mellitus insulinodependiente. La disbiosis intestinal puede provocar, además, diarrea crónica y pérdida de peso
(5).
La proteína CFTR es un canal de cloruro que se encuentra presente en la superficie de las células epiteliales de
múltiples órganos. La mutación F508del provoca el plegamiento anómalo de la proteína, que termina reduciendo
la cantidad de CFTR en la superficie celular. La pequeña cantidad de F508del-CFTR que llega a la superficie
celular produce una apertura defectuosa de los canales en comparación con la CFTR normal (5).
Basándose en los efectos fisiopatológicos de las variantes individuales, las mutaciones se han clasificado en siete
clases (Tabla I): clase I, proteína no funcional por síntesis de proteínas muy reducida; clase II, procesamiento,
plegamiento o transporte de proteínas alterado y degradación prematura con expresión génica de CFTR
 
 
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6/6/23, 14:03 Enfoques terapéuticos de la fibrosis quística basados en la clasificación genética de las mutaciones
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severamente reducida (por mutaciones como F508del); clase III, el gen CFTR puede alcanzar la membrana
apical, pero la activación del canal es anormal por un defecto en la regulación del transporte de cloruros
(mutaciones de activación); clase IV, expresión del gen CFTR normal con conductividad reducida; clase V,
cantidad disminuida de la proteína CFTR funcional; clase VI, disminución de la estabilidad de la proteína CFTR
(vida media reducida); clase VII, no se sintetiza el ARNm específico y, en consecuencia, no se sintetiza la
proteína CFTR.
Existe una correlación entre la función del gen CFTR y el curso clínico de la enfermedad. Las clases I, II, III y VII
determinan una mayor gravedad, mientras que los pacientes con mutaciones de las clases IV, V y VI pueden
tener una enfermedad más leve (5).
La función mucociliar se mejora mediante técnicas de depuración de las vías respiratorias y mucolíticos inhalados,
mientras que las infecciones pulmonares crónicas se tratan con antibióticos inhalados, orales y/o parenterales.
Con el inicio de la insuficiencia respiratoria, el trasplante de pulmón puede representar la última opción
terapéutica. La insuficiencia pancreática se maneja con terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas, una dieta
altamente calórica y con la suplementación de sal y vitaminas liposolubles;la insulina puede ser necesaria en
pacientes que desarrollan diabetes mellitus o intolerancia a la glucosa. Con un mejor tratamiento, la esperanza
de vida de las personas con FQ ha aumentado progresivamente hasta superar los 40 años en los EE.UU. (6) y los
50 años en Europa (7).
Durante las últimas décadas, el enfoque terapéutico de la FQ ha sido revolucionado por el desarrollo de una
nueva clase de moléculas pequeñas llamadas “moduladores de CFTR” que se dirigen a defectos específicos
causados por mutaciones en el gen CFTR. Según su mecanismo de acción, los moduladores de CFTR pueden
clasificarse como potenciadores (fármacos que mejoran el flujo de iones a través del canal de CFTR ya
expresados en la membrana apical manteniéndola en un estado abierto, efectivos en pacientes con mutaciones
de las clases III y IV), correctores [fármacos que facilitan el plegamiento, procesamiento y transporte de la
proteína CFTR hacia la superficie celular (eficaces en pacientes con mutaciones de clase II)], amplificadores
(fármacos que aumentan la síntesis de la proteína CFTR), agentes de lectura [fármacos que promueven la
sobrelectura ribosómica de codones de terminación prematura que permiten la incorporación de un aminoácido y
aumentan así la producción de proteínas CFTR (efectivos para las mutaciones de clase I)] y estabilizadores
(fármacos que rescatan la estabilidad de la proteína en la membrana plasmática) (5).
El lumacaftor mejora la estabilidad conformacional de F508 del-CFTR, por lo que aumenta el procesamiento y
circulación de la proteína madura hacia la superficie celular. El ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR
que facilita el aumento del transporte de cloruro al potenciar la probabilidad de apertura (o activación) de canales
de la proteína CFTR en la superficie celular. Tanto el lumacaftor como el ivacaftor actúan in vitro directamente
sobre la proteína CFTR en los cultivos epiteliales de bronquios primarios humanos y otras líneas celulares que
alojan la mutación F508del para aumentar la cantidad, estabilidad y función de la proteína CFTR en la superficie
celular y provocan así un mayor transporte de iones cloruro (2). La clasificación genética de los pacientes es
crucial para la elección de los tratamientos adecuados, dado que en nuestro medio poco menos de la mitad de los
pacientes con FQ no tienen la mutación F508del (4).
Se necesitan más estudios para extender el uso de la terapia de modulación de la CFTR también para niños
pequeños con el fin de prevenir los efectos irreversibles de la enfermedad y para pacientes con mutaciones raras,
con un enfoque de tratamiento personalizado.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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acceso: 21 de octubre de 2021). [ Links ]
2.https://www.argentina.gob.ar/noticias/se-aprobo-la-reglamentacion-de-la-ley-de-fibrosis-quistica (fecha de
último acceso: 21 de octubre de 2021). [ Links ]
3. https://magazine.oceanomedicina.com/uncategorized-arg/lanzan-novedoso-tratamiento-argentino-contra-la-
fibrosis-quistica (fecha de último acceso: 21 de octubre de 2021). [ Links ]
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Hum Genet 1996 Mar; 97 (3): 314. [ Links ]
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