CASO CLÍNICO INFECCION DE TRACTO URINARIO FARMACOLOGÍA CLÍNICA

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FARMACOLOGÍA CLÍNICA: ITU
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
Paciente lactante de sexo masculino, de 5 meses, procedente de Florencia de Mora, que acude a urgencias por fiebre, vómitos, irritabilidad y falta de ganancia de peso en el último mes y que tras varias pruebas se diagnostica una infección del tracto urinario. En el urocultivo se reporta E. coli, más 100,000 colonias / mm3. En el hemograma se encuentra leucocitosis, con incremento de neutrófilos, con 6 abastonados, presencia de nitritos. El niño fue sometido a tratamiento antimicrobiano presentando resolución de cuadro clínico a los 4 días , así como del bacteriológico.
CASO CLÍNICO
ANTECEDENTES FAMILIARES
Padre de 32 años, aparentemente sano , madre de 27 años de edad, aparentemente sana, hermanos: 1 hermano de 7 años, aparentemente sano,
ABUELOS PATERNOS: Abuelo, falleció, se desconoce causa. Abuela, viva, de 52 años, aparentemente sana.
ABUELOS MATERNOS: Abuelo, vivo de 66 años, aparentemente sano. Abuela, viva de 60 años, diagnosticada de colelitiasis hace 2 meses.
	ANTECEDENTES PERSONALES
	ANTECEDENTES PERINATALES
Madre con una paragravidez: 2 gestaciones, 2 hijos vivos, ningún aborto, ningún prematuro. Realizó 9 controles prenatales, sin complicaciones.
	ANTECEDENTES NATALES: Producto único vivo de 39 semanas de gestación obtenido por parto eutócico. Peso al nacer: 3,300 Kg. Tala al nacer: Desconoce. APGAR: Desconoce.
	ANTECEDENTES PATOLÓGICOS
	IRAS y EDAS, tratadas ambulatoriamente.
Vacunas: Madre indica vacunas completas para la edad, sin embargo no porta carnet de vacunación.
CASO CLÍNICO
PROBLEMAS DE SALUD 
P1: INFECCIÓN DE TRACTO URINARIO ALTA POR E. coli 
FISIOPATOLOGÍA
Flores A, Walker J, Caparon M, Hultgren S. Urinary tract infections: epidemiology, mechanisms of infection and treatment options. Nature Reviews Microbiology. 2015; 13(5): 269–284. doi:10.1038/nrmicro3432 
IMAGEN IZQUIERDA: Las infecciones del tracto urinario (ITU) no complicadas uando lcomienzan cos uropatógenos que residen en el intestino contaminan el área periuretral (paso 1) y pueden colonizar la uretra. La migración posterior a la vejiga (paso 2) y la expresión de pili y adhesinas dan como resultado la colonización e invasión de las células paraguas superficiales (paso 3). Las respuestas inflamatorias del huésped, incluida la infiltración de neutrófilos (paso 4), comienzan a eliminar las bacterias extracelulares. Algunas bacterias evaden el sistema inmunológico, ya sea a través de la invasión de la célula huésped o mediante cambios morfológicos que resultan en resistencia a los neutrófilos, y estas bacterias se multiplican (paso 5) y se forman biopelículas (paso 6). Estas bacterias producen toxinas y proteasas que inducen daño a la célula huésped (paso 7), liberando nutrientes esenciales que promueven la supervivencia bacteriana y la ascensión a los riñones (paso 8). La colonización del riñón (paso 9) da como resultado la producción de toxinas bacterianas y daño al tejido del huésped (paso 10). Si no se tratan, las infecciones urinarias pueden progresar en última instancia a bacteriemia si el patógeno cruza la barrera epitelial tubular en los riñones (paso 11).B| Los uropatógenos que causan infecciones urinarias complicadas siguen los mismos pasos iniciales que los descritos para las infecciones no complicadas, incluida la colonización periuretral (paso 1), la progresión a la uretra y la migración a la vejiga (paso 2). Sin embargo, para que los patógenos causen infección, la vejiga debe estar comprometida. La causa más común de vejiga comprometida es el cateterismo. Debido a la sólida respuesta inmune inducida por el cateterismo (paso 3), el fibrinógeno se acumula en el catéter, proporcionando un entorno ideal para la unión de uropatógenos que expresan proteínas de unión a fibrinógeno. La infección induce la infiltración de neutrófilos (paso 4), pero después de su unión inicial a los catéteres recubiertos de fibrinógeno, las bacterias se multiplican (paso 5), forman biopelículas (paso 6), promueve el daño epitelial (paso 7) y puede sembrar la infección de los riñones (pasos 8 y 9), donde la producción de toxinas induce daño tisular (paso 10). Si no se tratan, los uropatógenos que causan infecciones urinarias complicadas también pueden progresar a bacteriemia al cruzar la barrera de células epiteliales tubulares (paso 11).
IMAGEN DERECHA: En la vejiga, la expresión de los pili de tipo 1 de Escherichia coli uropatógena (UPEC) es esencial para la colonización, la invasión y la persistencia. La adhesina de pilus tipo 1, FimH, se une a las uroplaquinas e integrinas manosiladas que recubren la superficie de las células paraguas. La unión de uroplaquinas por FimH induce el reordenamiento de actina y la internalización bacteriana a través de mecanismos desconocidos. FimH – α 3 β 1Las interacciones de integrina inducen el reordenamiento de actina a través de la activación de GTPasas de la familia RHO (como las proteínas RAC), lo que da como resultado la invasión bacteriana. Dentro de la célula huésped, UPEC puede subvertir las defensas del huésped y resistir el tratamiento con antibióticos. Sin embargo, el lipopolisacárido (LPS) liberado por UPEC es detectado por el receptor tipo Toll 4 (TLR4), que induce la producción de AMP cíclico (cAMP) a través de la activación de la adenilil ciclasa 3 (AC3), lo que da como resultado la exocitosis de UPEC vesicular a través de la membrana plasmática apical. UPEC subvierte este mecanismo de defensa innato al escapar al citoplasma, donde luego se multiplica para formar comunidades bacterianas intracelulares (IBC). La maduración de las IBC provoca la dispersión bacteriana y permite la invasión de otras células huésped, lo que permite que UPEC vuelva a entrar en el ciclo de las IBC. Alternativamente, UPEC puede establecer depósitos intracelulares inactivos (QIR) en las células de transición subyacentes. Los QIR consisten en 4 a 10 bacterias no replicantes dentro de compartimentos unidos a la membrana encerrados en F-actina y pueden permanecer viables durante meses. Además, UPEC sobrevive en el duro entorno de la vejiga al secretar varios factores que son importantes para la adquisición de nutrientes. La toxina α-hemolisina (HlyA) promueve la lisis de la célula huésped mediante la formación de poros, lo que facilita la liberación de hierro y la adquisición de nutrientes. Los sideróforos expresados ​​por UPEC permiten que la bacteria elimine el hierro y así promueva la supervivencia durante una infección del tracto urinario (ITU). HlyA también desencadena la exfoliación epitelial para promover la propagación de UPEC a otros huéspedes después de la expulsión de orina o para exponer capas más profundas del uroepitelio para QIR. El factor necrotizante citotóxico 1 (CNF1) también es importante para la remodelación de las células del huésped y funciona al unirse a la molécula de adhesión de células basales del receptor (BCAM) en las células del huésped para inducir la activación constitutiva de las RHO GTPasas RAC1, RHOA y el control de la división celular 42 (CDC42) , lo que resulta en reordenamientos citoesqueléticos de actina y ondulación de la membrana. La activación de RAC1 también induce las vías anti-apoptóticas y pro-supervivencia de la célula huésped, previniendo la apoptosis de las células epiteliales colonizadas y permitiendo que la población de UPEC se expanda. La supervivencia extracelular de UPEC también requiere la evasión del sistema inmunológico innato mediante la adopción de una morfología filamentosa, que hace que la bacteria sea más resistente a la muerte de neutrófilos que su forma bacilar. resultando en reordenamientos citoesqueléticos de actina y ondulación de la membrana. La activación de RAC1 también induce las vías anti-apoptóticas y pro-supervivencia de la célula huésped, previniendo la apoptosis de las células epiteliales colonizadas y permitiendo que la población de UPEC se expanda. La supervivencia extracelular de UPEC también requierela evasión del sistema inmunológico innato mediante la adopción de una morfología filamentosa, que hace que la bacteria sea más resistente a la muerte de neutrófilos que su forma bacilar. resultando en reordenamientos citoesqueléticos de actina y ondulación de la membrana. La activación de RAC1 también induce las vías anti-apoptóticas y pro-supervivencia de la célula huésped, previniendo la apoptosis de las células epiteliales colonizadas y permitiendo que la población de UPEC se expanda. La supervivencia extracelular de UPEC también requiere la evasión del sistema inmunológico innato mediante la adopción de una morfología filamentosa, que hace que la bacteria sea más resistente a la muerte de neutrófilos que su forma bacilar.b | La colonización de los riñones por UPEC depende de la expresión de pili asociados a pielonefritis (P), que se unen a glicolípidos que contienen globosidos que recubren el tejido renal. La adhesina de P pilus, PapG, también interactúa con TLR4, reduciendo la expresión del receptor de inmunoglobulina polimérico (PIGR). Esto da como resultado una alteración del transporte de inmunoglobulina A (IgA) a través del epitelio, modulando así la respuesta inmune del anticuerpo secretor local y previniendo la opsonización y el aclaramiento de UPEC.
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FISIOPATOLOGÍA
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OBJETIVOS TERAPÉUTICOS
Calmar síntomas agudos.
Erradicación del germen y prevención de la urosepsis. 
Prevenir recurrencias a futuro.
Evitar posibles complicaciones como falla renal o abscesos renales.
Ingesta adecuada de líquidos
Fomentar correcta higiene genital
Educación a la familia sobre el curso de la enfermedad y las complicaciones
Pediatr Integral 2013; XVII(6): 402-411
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
206 niños con ITU se dividieron en dos grupos. Un grupo recibió la cantidad habitual defluido de mantenimiento mientras que el otro grupo recibió 1,5 veces mantenimiento más de lo habitual. El curso de la resolución de disuria, frecuencia, orina maloliente, dolor abdominal y fiebre se comparó entre los dos grupos. Se realizó cultivo de orina para todos los pacientes 2, 7-10, y 90 días después de la admisión. 
Resultados: el líquido adicional tuvo un efecto significativo sobre la disuria urinaria maloliente. Sin embargo, tuvo un efecto inverso en el tratamiento de la fiebre y la frecuencia urinaria, ya que los hizo durar más. No hubo diferencias en otros parámetros como dolor abdominal y urocultivo en 3 etapas. 
Conclusiones: Según nuestro estudio, la ingesta de cantidades excesivas de agua no tiene efectos significativos en los resultados del tratamiento de la infección urinaria. Sin embargo, debido a la falta de evidencia adecuada, se deben realizar más estudios en este campo.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Métodos: se asignó al azar a 181 niños, de 4 meses a 5 años, con un tracto urinario normal después de recuperarse de su primera UTI febril en una proporción de 1: 1 para recibir una mezcla de probióticos de Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium bifidum y Bifidobacterium; placebo (n = 90) durante un total de 18 meses. 
Resultados: Los probióticos fueron superiores al placebo con respecto al criterio de valoración principal de eficacia. A los 18 meses, se observó la no recurrencia en el 96,7% (3 de 91) de los pacientes del grupo de probióticos y en el 83,3% (15 de 90) de los del grupo de placebo (p = 0,02).
Conclusiones: Los probióticos fueron más efectivos que el placebo para reducir el riesgo de IU recurrente en niños con un tracto urinario normal después de su primer episodio de IU febril.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Conclusiones: el estudio confirma que el arándano americano es seguro y eficaz en la profilaxis de infección urinaria recurrente en lactantes y niños. Con las dosis utilizadas su eficacia no es inferior a la observada para trimetoprima entre los mayores de un año de edad 
Resultados: Se reclutan 85 pacientes menores de un año de edad y 107 mayores de un año. Setenta y cinco pacientes reciben arándano y 117 trimetoprima. El porcentaje acumulado de infección de orina asociado a la profilaxis con arándano en menores de un año fue de 46% (IC 95%: 23-70) en niños y del 17% (IC 95%: 0-38) en niñas, con eficacia a las dosis utilizadas inferior a trimetoprima. En los niños mayores de un año de edad el arándano se mostró no inferior a trimetoprima, con un porcentaje acumulado de infección de orina de 26% (IC 95%: 12-41). El arándano americano fue bien tolerado, no registrándose efectos adversos.
TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO
Para el seguimiento de los pacientes se realizan revisiones periódicas cada 2 meses o a demanda del paciente cuando la sintomatología así lo requiera. Se da al paciente la instrucción de realizar un cultivo de orina ante la presencia de fiebre, síntomas urinarios, vómitos o pérdida de peso. La confirmación de infección urinaria se realiza con sedimento urinario patológico (más de 20 leucocitos por campo) y urocultivo (>100.000UFC/ml) en una muestra de orina recogida al acecho o con bolsa colectora de orina, previa asepsia de meato uretral con clorhexidina, o más de 10.000UFC/ml si la orina se obtuvo tras sondaje.
En 1984 Sobota12 observa que el extracto de arándano interfiere con la adhesión de E. coli P-fimbriado al epitelio, demostrando que puede ser uno de los mecanismos principales que expliquen el efecto antiadherente del arándano. La fructosa contenida en muchos zumos de fruta, también en el arándano, puede inhibir además la adhesión de E. coli mediada por fimbrias tipo 113, sin embargo la adherencia mediada por fimbrias P se ha asociado con la lectina específica α-Gal(1-4)β-Gal contenida en el epitelio urinario que no resulta inhibida por la adición de fructosa14,15. Foo et al.16 identifican las proantocianidinas triméricas y las procianidinas diméricas de tipo A como las responsables del efecto antiadhesivo del arándano americano. Se trata de flavonoles polifenólicos que no están presentes en otros extractos ricos en polifenoles, como el té verde o el chocolate. El extracto de arándano que hemos utilizado en nuestro ensayo contiene un 22% de proantocianidinas de tipo A, lo que tiene interés de cara a comparar nuestros resultados con otros estudios, dada la gran variabilidad en las concentraciones de proantocianidina observadas en diferentes extractos de arándano17,18.
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TRATAMIENTO VÍA ORAL
PRIMERA LÍNEA  CEFALOSPORINA
1° GENERACIÓN 
Cefalexina  50 a 100 mg/kg/día VO c/6 h durante 4 días.
Pacientes con bajo riesgo del compromiso renal (T° ≤ 39°C)
Si la resistencia local de E. coli a las cefalosporinas de primera generación en la comunidad específica no sea alta.
2° y 3° GENERACIÓN 
Pacientes alta probabilidad de compromiso renal (T°> 39°C) o o deficiencia inmunológica.
Cefuroxima  20 – 30 mg/kg/día VO c/ 12 h x 10 d
Cefaclor  20 – 40 mg/kg/día VO c/ 8 h x 10 d
Cefixime  8 mg/kg/día VO C/24 h x 10 d
Elección en niños con ITU febril sin patología urológica obstructiva conocida y ausencia de síntomas de infección grave.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
Shaikh N, Hoberman A. Urinary tract infections in infants older than 1 month and young children: acute management, imaging, and prognosis. Uptodate. 2021
la terapia empírica para UTI en bebés y niños incluya un antibiótico que proporcione una cobertura adecuada para E. coli . El agente de elección debe guiarse por patrones de resistencia local 
Cefixima 16 mg / kg por vía oral el primer día, seguido de 8 mg / kg una vez al día para completar la terapia 
Infección grave  lactantes con fiebre sin foco
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TRATAMIENTO PARENTERAL
Los antibióticos IV deben continuarse hasta que el paciente esté clínicamente mejorado (afebril durante 24 h) y pueda tolerar líquidos y medicamentos orales.
Ampicilina + Sulfabactan  200 mg/kg/ día IV c/6 h x10d
Amikacina  15 mg/kg/día IV c/24 h x10d
Cefuroxima 75 – 150 mg/kg/día IV c/24 x10d h
Cefotaxima  150 mg / kg/día IV c/6 – 8 h x10d
Ceftriaxona  50 – 75 mg/ kg/día IV c/ 8h x10d
Pacientes con ITU febril  AMINOGLUCÓSIDOS (previocontrol de creatinina basal) o CEFALOSPORINAS (pacientes con primer episodio, adquirido en la comunidad, y sin antibióticoterapia previa)
El tratamiento modificado al antimicrobiano específico según antibiograma
Monitorizar función renal en tto con aminoglucósidos > 48 h
Elección en niños con ITU febril con sospecha de uropatía obstructiva o reflujo vesicoureteral de alto grado, signos de sepsis, vómitos incoercibles o deshidratación compatible con ITU complicada atípica
Shaikh N, Hoberman A. Urinary tract infections in infants older than 1 month and young children: acute management, imaging, and prognosis. Uptodate. 2021
El Comité de Enfermedades Infecciosas de la Academia Estadounidense de Pediatría (AAP) recomienda que el uso de CIPROFLOXACINA para la ITU en niños se limite a la IU causada por Pseudomonas aeruginosa u otras bacterias gram negativas resistentes a múltiples fármacos.
Shaikh N, Hoberman A. Urinary tract infections in infants older than 1 month and young children: acute management, imaging, and prognosis. Uptodate. 2021
REEVALUAR a las 48 h de inicio de tratamiento 
Mejoría clínica dentro de 24 a 48 horas de la iniciación de la terapia antimicrobiana.
El tiempo medio para la resolución de la fiebre es de 24 horas, fiebre puede persistir más de 48 horas
Respuesta a la terapia.
ITU baja  duración 4 días
ITU alta  durante7 – 10 días
Duración del tratamiento
La probabilidad de resistencia a cefalosporinas de primera generación, trimetoprin-sulfametoxazol o amoxicilina es relativamente alta, y las concentraciones de nitrofurantoína necesita administrarse con mayor frecuencia y es más probable que cause síntomas gastrointestinales.
No se encuentra diferencias significativas para ninguna de las variables analizadas (duración de la fiebre, tasa de recurrencia a infección urinaria sintomática, tasa de daño renal permanante) entre la administración antibiótica por VO frente a IV de corta duración seguida por VO, ni frente a IV de larga duración.
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Revisión incluyó 27 estudios (4452 niños)
No se encontraron diferencias significativas en la duración de la fiebre, ITU persistente a las 72 horas después de comenzar el tratamiento o el daño renal persistente a los seis a 12 meses entre el tratamiento oral con antibióticos (10 a 14 días) y el tratamiento intravenoso (3 días) seguido de tratamiento oral (10 días).
No se encontraron diferencias significativas en la bacteriuria persistente al final del tratamiento o el daño renal persistente entre el tratamiento intravenoso (3 a 4 días) seguido de tratamiento oral y el tratamiento intravenoso (7 a 14 días).
No se encontraron diferencias significativas en la eficacia entre la administración diaria y tres veces al día de aminoglucósidos.
Los eventos adversos fueron leves y poco frecuentes y rara vez dieron lugar a la interrupción del tratamiento.
Strohmeier Y, Hodson EM, Willis NS, Webster AC, Craig JC. Antibiotics for acute pyelonephritis in children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014,7
CONCLUSIÓN  Los antibióticos orales solos son tan eficaces como un ciclo corto (tres a cuatro días) de antibióticos intravenosos seguidos de tratamiento oral para una duración total del tratamiento de diez a 14 días en el tratamiento de la pielonefritis aguda en niños. Cuando se administran antibióticos intravenosos, un ciclo corto (dos a cuatro días) de tratamiento intravenoso seguido de tratamiento oral es tan eficaz como un ciclo más largo (siete a diez días) de tratamiento intravenoso. Si se elige el tratamiento intravenoso con aminoglucósidos, una dosis única diaria es segura y eficaz. No hay suficientes datos disponibles para extrapolar estos resultados a niños con menos de un mes de vida o a niños con reflujo vesicoureteral con dilatación (grados III‐V). Se necesitan estudios adicionales para determinar la duración total óptima de la antibioticoterapia requerida para la pielonefritis aguda.
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El objetivo de esta revisión fue evaluar los beneficios y los daños del tratamiento con antibióticos orales de corta duración (2‐4 días) en comparación con la duración estándar (7‐14 días) para la infección urinaria aguda en niños.
Conclusión: Un ciclo de antibióticos orales de 2 a 4 días parece ser tan efectivo como 7 a 14 días para erradicar la infección urinaria del tracto inferior en niños.
Resultados: No hubo diferencias significativas en la frecuencia de urocultivos positivos entre el tratamiento antibiótico oral de corta duración (2‐4 días) y el estándar (7‐14 días) para la infección urinaria en niños a los 0-10 días después del tratamiento y de uno a 15 meses después del tratamiento . No hubo diferencias significativas entre la terapia de duración corta y estándar en el desarrollo de organismos resistentes en la infección urinaria al final del tratamiento o en la infección urinaria recurrente 
Objetivos: evaluar los beneficios y los daños de los antibióticos utilizados para tratar a los niños con pielonefritis aguda. Los aspectos de la terapia considerados fueron 1) diferentes antibióticos, 2) diferentes regímenes de dosificación del mismo antibiótico, 3) diferente duración del tratamiento y 4) diferentes vías de administración.
Conclusiones: antibióticos orales solos son tan efectivos como un ciclo corto (tres a cuatro días) de antibióticos por vía intravenosa seguido de terapia oral durante un tratamiento total de 10 a 14 días para el tratamiento de la pielonefritis aguda en niños . Cuando se administran antibióticos por vía intravenosa, un ciclo corto (dos a cuatro días) de terapia intravenosa seguido de terapia oral es tan efectivo como un ciclo más largo (siete a 10 días) de terapia intravenosa. Si se elige la terapia IV con aminoglucósidos, la dosificación diaria única es segura y efectiva. Se dispone de datos insuficientes para extrapolar estos hallazgos a niños de menos de un mes de edad o a niños con reflujo vesicoureteral dilatado (grados III-V). Se requieren más estudios para determinar la duración total óptima de la terapia con antibióticos requerida para la pielonefritis aguda.
MANEJO FIEBRE Y DOLOR
Contraindicaciones: Hipersensibilidad. Insuficiencia hepatocelular grave. Hepatitis vírica.
Efectos secundarios 
Hepáticos: aumento de transaminasas. Aumento de la fosfatasa alcalina y la bilirrubina. A dosis altas se ha descrito hepatotoxicidad, especialmente en pacientes alcohólicos o debilitados. 
Hipersensibilidad: exantema, urticaria, rash maculopapular, dermatitis alérgica, fiebre. Se ha descrito angioedema y reacciones anafilácticas. 
Hematológicos: trombocitopenia, leucopenia en tratamientos prolongados a dosis altas