Farmacología de la cardiopatía isquémica

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Farmacología de la cardiopatía isquémica
Drogas anti isquémicas
Vasodilatadores – Nitratos 
· Nitratos (esteres polioles del ácido nítrico), nitritos (esteres del ácido nitroso).
· Nitroglicerina (trinitrato de glicerol): prototipo.
· Nitroglicerina y amil nitrato: líquidos volátiles a temperatura ambiente.
· Dinitrato de isosorbide (vía sublingual y subcutánea), mono nitrato de isosorbide (vía oral), tetranitrato de pentaeritritol, tetranitrato de eritrilo: sólidos.
Mecanismo de acción
· Relajación del músculo liso vascular por acción del óxido nítrico.
· Formación óxido nítrico (aumenta GMPc---activa proteincinasas---desfosforilación miosina) y factor de relajación derivado del endotelio.
· Reduce tono venoso: aumenta capacitancia venosa, disminuye el retorno venoso.
· Disminuyen resistencias arteriales periféricas, por lo cual disminuye la poscarga.
Propiedades farmacológicas
· Absorción: sub lingual, piel, gastrointestinal, pulmón.
· S/L: inicio 2-5´, duración <30’. Uso de emergencia.
· VO: liberación prolongada, profilaxis.
· Metabolismo hepático: ruptura por reductasa de nitrato orgánico glutatión dependiente. Excreción renal.
Propiedades cardíacas
· Disminuye consumo O2 miocárdico.
· Dilatación arterial: disminuye TA sistólica media, reduce postcarga, reduce requerimiento de O2 cardíaco.
· Dilatación venosa: disminuye precarga, disminuye tamaño y presión ventricular, disminuye requerimiento de O2 miocárdico.
· Disminuye la presión del ventrículo izquierdo al final de la diástole, disminuye la presión alrededor de los vasos subendocárdicos, redistribución del flujo hacia las coronarias.
· Dilatación de las coronarias epicárdicas y colaterales selectivamente. Mejora el flujo hacia áreas isquémicas.
Efectos extra cardíacos
· Vasodilatación cerebral, aumento de la presión intra craneana, cefalea.
· Vasodilatación en piel: rubor.
· Relajación del músculo bronquial y tracto biliar.
Vías de administración
1. Nitroglicerina: sub lingual, vía oral o transdérmica.
2. La vía transdérmica es ineficaz si la aplicación es mayor a 24 hs/d (10mg, quitar parche c/12hrs).
3. IV: emergencias.
4. Pierden potencia si entran en contacto con papel, algodón, plástico. Requieren contenedor opaco.
Usos
· Angina crónica estable (prevención).
· Disnea paroxística nocturna (para mejorar PFDVI y disminuir PCP).
Efectos adversos
· Cefalea (hay tolerancia, puede reaparecer al readministrar el fármaco).
· Mareo, debilidad, isquemia cerebral asociada a hipotensión ortostática.
· Metahemoglobinemia, hipoxia.
· Si se administra de forma intermitente no hay tolerancia.
Los bloqueantes de los receptores B-adrenérgicos 
Son un grupo de fármacos que producen un bloqueo competitivo y reversible de aquellas acciones de las catecolaminas mediadas a través de la estimulación de los receptores B-adrenérgicos.
Los bloqueantes de los receptores Beta adrenérgicos se fijan a los receptores beta-adrenérgicos e impiden la activación de la vía de señalización proteína Gs-adenil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas. Como consecuencia, reducen los niveles celulares de AMPc e inhiben la activación de la proteína cinasa A y la fosforilación de diversas proteínas celulares.
Por lo tanto, en el corazón, la fosforilación de los canales de calcio tipo L aumenta la entrada de CA a su través, la concentración intracelular de Ca y la frecuencia y la contractilidad cardíacas y la conducción a través del nódulo auriculoventricular.
Además, la proteína cinasa A (PKA) aumenta la fosforilación de la troponina I, lo que acelera la interacción entre actina y miosina, y la actividad de la ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA2a), lo que incrementa la incorporación del Ca en su interior y acelera la velocidad de relajación durante la diástole (efecto lusitrópico positivo).
Estos son los efectos que van a inhibir en el corazón, vamos a tener un efecto cronotrópico, lusitrópico e inotrópico negativos.
En las células del músculo liso vascular, la proteína cinasa A (PKA) fosforila la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que produce la relajación muscular y el fosfolambano, aumentando la incorporación del Ca en el retículo sarcoplásmico; el resultado es una reducción de Ca y la relajación celular. A nivel hepático y muscular esquelético, la fosforilación de la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glucogenólisis, mientras que la de la glucógeno sintetasa determina su inhibición; el resultado de ambos efectos es un aumento de la glucemia.
Propanolol 
Constituye un prototipo útil entre los miembros de este género. El propanolol interactúa con los receptores 31 y 32 con igual afinidad, no tiene actividad simpaticomimética intrínseca y no bloquea los receptores a.
· Dosis: 40 a 80 mg al día vía oral.
· Absorción: casi por completo después de la administración oral.
· Metabolizado: Hígado.
· Eliminación: Renal.
· Usos terapéuticos: Para el tratamiento de la hipertensión y de la angina de pecho, También se utiliza contra arritmias/taquicardias supraventriculares, arritmias/taquicardias ventriculares, contracciones ventriculares prematuras, taquiarritmias inducidas por digitalices, infarto del miocardio, feocromocitoma, temblor esencial y para la profilaxis de la migraña.
Metoprolol 
Es un antagonista selectivo de los receptores 31 que no posee actividad simpaticomimética intrínseca ni estabilizadora de la membrana.
· Dosis: 50 a 100 mg una o dos veces al día vía oral.
· Absorción: Después de la administración oral se absorbe casi por completo.
· Metabolizado: Es metabolizada en el hígado.
· Eliminación: Se excreta por la orina.
· Usos terapéuticos: la hipertensión esencial, la angina de pecho, la taquicardia, la insuficiencia cardiaca, el sincope vasovagal y como prevención secundaria después de infarto del miocardio, como complemento en el tratamiento del hipertiroidismo y para evitar la migraña.
Atenolol 
Es un antagonista que muestra selectividad por 31 y que no posee efecto simpaticomimético intrínseco ni estabilizador de la membrana.
· Dosis: 25 a 100 mg una vez al día vía oral. • Absorción: es absorbido de manera incompleta (cerca del
50%), pero gran parte de la dosis que se absorbió llega a la circulación general.
· Metabolizado: -
· Eliminación: se excreta en gran medida sin cambios en la orina y la semivida de eliminación es de 5 a 8 h.
· Usos terapéuticos: se usa para tratar la hipertensión, la cardiopatía coronaria, las arritmias y la angina de pecho, así como para combatir o disminuir el riesgo de complicaciones cardiacas después de infarto del miocardio.
Esmolol 
Es un antagonista con selectividad $1 cuya acción comienza de manera rápida pero dura muy poco tiempo. Su actividad simpaticomimética intrínseca es escasa (si es que la tiene) y no posee acciones de estabilización de la membrana.
· Dosis: taquicardia supraventricular, se pasa una dosis de carga de 500 µg/kg en 1 minuto, seguido de una infusión de 50 µg/kg por minuto en 4 minutos.
· Absorción: es absorbido de manera incompleta (cerca del 50%), pero gran parte de la dosis que se absorbió llega a la circulación general.
· Metabolizado: se acumula durante la venoclisis prolongada de esmolol.
· Eliminación: se excreta en gran medida sin cambios en la orina.
· Usos terapéuticos: suele utilizarse en individuos durante operaciones para evitar o combatir la taquicardia, así como en el tratamiento de la taquicardia supraventricular.
Bisoprolol 
Es un antagonista altamente selectivo de los receptores 31 que no posee actividad simpaticomimética intrínseca ni de estabilización de la membrana.
· Dosis: 2,5 a 10 mg una vez al día vía oral.
· Absorción: se absorbe bien después de la administración Oral.
· Metabolizado: en el hígado.
· Eliminación: Se elimina por excreción renal.
· Usos terapéuticos: el tratamiento de arritmias y cardiopatía isquémica.
Carvedilol 
Es un antagonista de los receptores ß de la tercera generación y posee un perfil farmacológico singular. A semejanza del labetalol, bloquea los receptores B1, B2, a1, pero también tiene efectos antioxidante y antiinflamatorio.· Dosis: 50 mg dos veces al día vía oral.
· Absorción: se absorbe por completo a nivel gastrointestinal.
· Metabolizado: en el hígado.
· Eliminación: Se elimina por excreción renal.
· Usos terapéuticos: se usa contra la hipertensión, la insuficiencia cardiaca congestiva y la disfunción del ventrículo izquierdo después de infarto del miocardio.
Resumen 
· Beta bloqueante: disminuye FC (especialmente durante el ejercicio), disminuye contracción miocárdica- disminuye consumo 02.
· Disminuye TA (postcarga).
· Ruta: VO O EV
· Usos: Profilaxis de angina.
· Efectos colaterales: No usar en angina Prinzmetal. Empeora ICC. Broncoespasmo. Bradicardia e hipotensión. Disminución del flujo y filtración glomerular.
Bloqueantes cálcicos 
Farmacocinética 
· Verapamilo, diltiazem, nifedipina, nicardipina: Vía oral. (amlodipina se absorbe lento).
· Pico niveles: nifedipina 30’, diltiazem 60’, verapamilo 1-2hrs, nicardipina 8-9hrs, amlodipina 6-12hrs.
· Unión PP todas.
· Verapamilo: 1er paso importante.
· Todas se excretan renal
Efectos 
· Verapamilo y diltiazem: suprimen contractilidad cardíaca y enlentecen conducción cardíaca. Disminuyen la frecuencia cardíaca la demanda.
· Dihidropiridinas: vasodilatadores.
· Extra cardíacos: verapamilo es antagonista simpático y anestésico local.
Ruta 
Vía oral o vía endovenosa (emergencias).
Usos 
· Angina de Prinzmetal (nifedipina), angina de esfuerzo.
· Verapamilo, diltiazem, nicardipina, amlodipina: Tx HAS (hipertensión arterial sistólica aislada).
· Verapamilo: antiarrítmico.
· Migrañas.
· Nifedipina: Raynaud.
Efectos colaterales 
· Con beta bloqueantes: hipotensión, BAV, ICC, asistolia.
· Mareo, edema periféricos.
· Aumenta niveles digital: intoxicación digitálica.
· Nicardipina: inotrópico, en ICC.
· Dihidropiridinas: taquicardia refleja (excepto amlodipina).
Dipiridamol 
Se utiliza como método de diagnóstico en personas que por ejemplo no pueden realizarse una ergometría. Inhibe recaptura de adenosina en eritrocitos y otros tejidos, permite la liberación metabólica de adenosina (vasodilatador). Disminuye RV coronarias, aumento del flujo coronario y SO2 en seno coronario. Inhibe agregación plaquetaria. No mejor que placebo en angina.
Síndromes coronarios agudos
Antiagregantes plaquetarios 
Modulando la vía del ácido araquidónico
· Inhibición COX-1: AAS, sulfinpirazona, trifusal, flubiprofeno e indobufeno
· Inhibición tromboxano sintetasa
· Bloqueo de receptores TXA2
Interferencia con la función del complejo GPIIB/Illa
· Inhibición de mecanismos dependientes de ADP: ticlopidina y clopidogrel
· Antagonistas del complejo: abciximab (anticuerpos monoclonales): tirofibán, eptifibatida (péptidos sintéticos)
Modulación de mecanismos relacionados con AMPC y GMPC
· Pg12 y derivados (iloprost)
· Inhibición de fosfodiesterasas: Dipiridamol.
Uso clínico: prevención de tromboembolismo cerebral (aspirina). Prevención secundaria tras infarto de miocardio (aspirina, clopidogrel + fibrinolítico.
Ácido acetil salicílico. 
· Antiagregante débil pero muy barato.
· Inhibición irreversible de la COX manifestada a los 30 min de su administración.
· El rango de dosis más habitual (50-75/165-325 mg/día) consiguen inhibición completa COX-1 Dosis mayores no más efectivas salvo pequeño % resistentes a AAS, donde empleamos dosis > 500 mg
· 30% cardíacos responden poco o nada
· Tras infarto 300 mg cuanto antes y 75-300 mg a continuación Los AINEs reversibles interfieren con el efecto antiagregante. Ticlopidina 
Tienopiridina que inhibe de forma irreversible el receptor purinérgico plaquetario P2Y₁2
· Profármaco que requiere conversión en su forma activa por el Pas hepático
· Efecto prolongado (persiste varios días tras su retirada) independiente de su permanencia en plasma
Efectos adversos:
frecuentes (nausea, vómitos, diarrea); serios (neutropenia severa, agranulocitosis, monitorizar células blancas y plaquetas).
Usos: Tan bueno como AAS en prevención secundaria stroke: creciente interés en complicaciones de angina inestable...sin embargo por su toxicidad se reserva para pacientes intolerantes o donde fracasa AAS.
Clopidogrel 
· Tienopiridina, relacionado con y más activo que la ficlopidina, acción más prolongada y mejor tolerado.
· Inhiben la agregación inducida por ADP de forma selectiva y no competitiva. Su efecto es dosis dependiente y aumenta conforme el tiempo de acción se prolonga (Profármaco).
· La acción antiagregante plena farda 4-7 días y su efecto perdura 5-7 tras cesar dosis (75 mg/día).
· Dosis agudas elevadas 300 mg) consiguen efecto en 4-6 h.
· Combinación con AAS en la mayoría de indicaciones.
· Se absorben bien VO y la biodisponibilidad mejora al ingerirse con alimentos.
· La concentración plasmática aumenta en el anciano y en insuficiencia hepática, pero no afecto su actividad.
· No atraviesa BHE, pero si pasa a leche.
Anticoagulantes 
Por el momento usamos los que son vía endovenosa.
Abciximab 
Mecanismo de acción:
· Es el fragmento Fab de un anticuerpo monoclonal quimérico 7E3 dirigido contra el receptor GP b/lla (abB3).
· También se une al receptor de vitronectin (avB3).
· Este regula las propiedades procoagulantes de las plaquetas y las propiedades proliferativas del endotelio de la pared de los vasos y de las células de músculo.
Farmacocinética:
· Administración intravenosa
· VM <10-30 min, generalmente.
· La función de las plaquetas se recupera en el curso de 48 h.
Tirofibán 
Es un inhibidor de molécula pequeña, no péptido, del GP Ilb/Illa (allbB3). Se administra vía IV
Indicaciones:
En combinación con heparina para prevenir trastornos cardíacos isquémicos en:
· Pacientes con angina inestable o infarto del miocardio.
· sin ondas Q anormales.
· Pacientes a los que se les practica una angioplastia o aterectomía coronaria.
Terapéutica específica de los síndromes coronarios agudos. Fibrinolíticos 
Mecanismo de acción
Activan directa o indirectamente al plasminógeno, convirtiéndolo en plasmina, que degrada la fibrina y por consiguiente el trombo.
Fármacos
1° generación 
Estreptoquinasa: profármaco. Extracelular no enzimática. Se une al plasminógeno y degrada la fibrina. Uroquinasa: activador endógeno del plasminógeno. Activa la Glu-plasmina, que degrada la fibrina.
2° generación 
t-PA (activador tisular de plasminógeno): enzima humana. Uno de los componentes que regula la fibrinolisis.
APSAC (Anistreplasa): formado por SK y plasminógeno humano. Centro catalítico acilado lo que le da más ventajas (mayor vida media, buena unión a fibrina...).
3° generación 
r- PA (reteplasa): se obtiene por recombinación genética en E. coli. El gen de la reteplasa le da diferentes características, más ventajosas que las de los otros fármacos.
Complicaciones 
Pueden producir reacciones alérgicas, hipotensión, lesiones por reperfusión, y reoclusión. También pueden ocurrir hemorragias sistémicas (en el lugar de punción) o hemorragias cerebrales (casi siempre mortales).
IAM: tratamiento
· Diagnóstico rápido
· Nitratos
· Aspirina
· Analgesia IV
· Traslado al hospital
Trombólisis 
Método sencillo que reduce significativamente la mortalidad.
Tras la oclusión arterial, la necrosis se extiende de endocardio a epicardio y se completa entre 4 a 12 horas. Los trombolíticos activando el plasminógeno, lisan total o parcialmente el trombo en un 75% de las ocasiones, consiguiendo interrumpir o limitar la necrosis. Debe evitarse la reoclusión (antiagregación, anticoagulación).