TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSION PULMOONAR

Vista previa del material en texto

31
IntroduccIón a la hIpertensIón pulmonar 
 ■ Clasificación de la hipertensión pulmonar 
 ■ Hipertensión arterial pulmonar 
 ■ Hipertensión pulmonar asociada con otras enfermedades
 ■ Vías de administración de fármacos en la circulación pulmonar 
mecanIsmos de la hIpertensIón arterIal pulmonar 
uso clínIco de medIcamentos para la hIpertensIón 
pulmonar
FarmacoterapIa para la hIpertensIón pulmonar 
 ■ Estimuladores de señalización cGMP y PKG
 ■ Agonistas del receptor de la prostaciclina 
 ■ Endotelina y antagonistas del receptor de la endotelina 
 ■ Inhibidores del receptor de la tirosina cinasa 
 ■ Canales de calcio y sus bloqueadores
 ■ Una visión farmacológica sobre la integración de señal en la PAH
Capítulo
Tratamiento de la hipertensión arterial 
pulmonar
Introducción a la hipertensión pulmonar
La circulación pulmonar desempeña una función única y esencial en el 
intercambio de gases, y en particular en la oxigenación de la sangre veno-
sa. Es un sistema circulatorio de baja resistencia y presión; la PAP media 
en un hombre sano es de aproximadamente 12 mm Hg. La PAP es una 
función del gasto cardiaco (CO, cardiac output) y la PVR. La PH se define 
como una PAP media de 25 mm Hg o mayor en reposo. En los pacientes 
con PH, la sobrecarga de presión (es decir, el aumento de la poscarga) 
provoca tensión adicional sobre el RV, lo que conduce a la disfunción y a 
la hipertrofia del RV, y en algunos casos a insuficiencia cardiaca derecha. 
Los pacientes presentan una variedad de síntomas, que incluyen disnea, 
fatiga, dolor en el pecho y síncope. La PH es una complicación de mu-
chas enfermedades crónicas y se estima que afecta entre el 10-20% de la 
población general (McLaughlin et al., 2009).
Clasificación de la hipertensión pulmonar 
La hipertensión pulmonar es un trastorno primario de la vasculatura pul-
monar y una complicación de otras enfermedades cardiopulmonares, 
vasculares e inflamatorias. En base a las características fisiopatológicas y 
patológicas compartidas, así como a la respuesta a las terapias, la PH pue-
de ser clasificada en cinco grupos (Simonneau et al., 2013): 
1. PAH. 
2. PH debido a la enfermedad cardiaca izquierda.
3. PH debido a enfermedades pulmonares o hipoxia.
4. PH tromboembólica crónica.
5. PH con mecanismos multifactoriales poco claros.
Hipertensión arterial pulmonar 
La hipertensión arterial pulmonar es una enfermedad rara, progresiva y 
mortal en la que los cambios vasculares en las pequeñas arterias y arterio-
las conducen a aumentos progresivos de la PVR, lo que resulta en un in-
cremento de la PAP (McLaughlin et al., 2009). En pacientes con PAH, la 
poscarga elevada aumenta el estrés en el RV, lo que lleva a la disfunción 
y a la insuficiencia cardiaca derecha, la principal causa de morbilidad y 
mortalidad en esta población. La enfermedad se define clínicamente por 
parámetros hemodinámicos medidos durante el cateterismo cardiaco de-
recho: la PAP media de 25 mm Hg, o superior, acompañada de una pre-
sión venosa pulmonar normal medida como presión de oclusión de la 
arteria pulmonar o una presión diastólica final del ventrículo izquierdo 
de 15 mm Hg, o menos. El promedio de supervivencia en la enfermedad 
no tratada es de 2.8 años, sin embargo, con las terapias modernas, se ha 
estimado que la media de supervivencia es de aproximadamente nueve 
años (Benza et al., 2012). Este grupo de pacientes es el subconjunto mejor 
estudiado y el principal objetivo de la terapia disponible (Frumkin, 2012).
Hipertensión pulmonar asociada 
con otras enfermedades 
Los otros grupos de la PH representan la mayoría de los casos reconoci-
dos de la PH. La presencia de PH en estas enfermedades comunes augu-
ra un pronóstico mucho más precario, a menudo identificando personas 
con comorbilidades múltiples, presentaciones en etapas tardías, o enfer-
medades más graves. Si bien el reconocimiento de la PH en la enferme-
dad cardiaca y pulmonar conlleva importantes implicaciones pronósticas, 
hasta la fecha no existen terapias dirigidas aprobadas para la PH en estos 
otros estados de enfermedad, con excepción de la CTEPH. Mientras que 
la tromboendarterectomía pulmonar quirúrgica es el tratamiento de elec-
ción en la CTEPH, los pacientes no quirúrgicos, o aquellos con PH persis-
tente después de la cirugía responden a la terapia vasodilatadora pulmonar 
(Fedullo et al., 2011; Ghofrani et al., 2013).
Vías de administración de fármacos 
en la circulación pulmonar 
La circulación pulmonar permite la administración de los fármacos a tra-
vés de múltiples vías. La circulación pulmonar corre en serie con la circu-
lación sistémica, y recibe todo el CO en cada ciclo cardiaco. Por tanto, la 
exposición del tejido pulmonar a los fármacos es excelente y confiable. 
La infusión intravenosa continua se usa para administrar altas concentra-
ciones de medicamentos que exhiben vidas medias cortas en la circula-
ción pulmonar, y al mismo tiempo evitan el metabolismo de primer paso. 
Alternativamente, la administración de fármacos por bomba subcutánea 
se puede usar para reducir el riesgo de efectos adversos. La administra-
ción oral continúa siendo una vía segura, efectiva y confiable para mu-
chas clases de medicamentos empleados para tratar la PAH. Las arterias 
pulmonares pequeñas y las arteriolas precapilares también son únicas en 
su proximidad a los alvéolos y a las vías respiratorias inferiores. De ahí 
que la administración inhalatoria de compuestos terapéuticos puede diri-
girse directamente a la vasculatura pulmonar y a la circulación pulmonar, 
limita los efectos secundarios sistémicos, y afecta preferentemente las 
partes del pulmón bien ventiladas para mejorar la correspondencia entre 
la ventilación y la perfusión (véase capítulo 40).
mecanismos de la hipertensión arterial pulmonar
Se cree que la hipertensión arterial pulmonar surge de los cambios fisio-
patológicos en las arterias pulmonares y pequeñas arteriolas. Indepen-
dientemente del detonante etiológico inicial, los mecanismos putativos 
que contribuyen a elevar la PVR y la PAP incluyen los siguientes: 
•	 remodelación	vascular	pulmonar,
•	 vasoconstricción	pulmonar	sostenida,
•	 trombosis	in situ,
•	 rigidez	de	la	pared	vascular	pulmonar.
https://booksmedicos.org
https://booksmedicos.org
574
Tratam
ien
to d
e la h
ip
erten
sión
 arterial p
ulm
on
ar
CA
PÍTU
LO
 31
Abreviaturas
ATPasa: (adenosine triphosphatase) Trifosfatasa de adenosina
BMPR2: (bone morphogenetic protein receptor type 2) Receptor de 
proteína morfogenética ósea tipo 2 
[Ca2+]cyt: (cytosolic free Ca2+ concentration) Concentración de Ca2+ libre 
citosólico 
CCB: (calcium channel blocker) Bloqueador del canal de calcio
COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) Enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica
CTEPH: (chronic thromboembolic pulmonary hypertension) Hipertensión 
pulmonar tromboembólica crónica
CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450
DAG: (diacylglycerol) Diacilglicerol
EC: (endothelial cell) Célula endotelial
ECE: (endothelin-converting enzyme) Enzima convertidora de endotelina
EGF: (epidermal growth factor) Factor de crecimiento epidérmico
ERA: (endothelin receptor antagonist) Antagonista del receptor de la 
endotelina
ET: (endothelin-1) Endotelina-1
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Alimentos y 
Medicamentos
HCN: (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated) Canales 
controlados por nucleótidos y activados por hiperpolarización
HIV: (human immunodeficiency virus) Virus de inmunodeficiencia 
humana
HPAP: (heritable pulmonary arterial hypertension) Hipertensión arterial 
hereditaria
HPV: (hypoxic pulmonary vasoconstriction) Vasoconstricción pulmonar 
hipóxica
5HT: (serotonin) Serotonina
IP3: (inositol triphosphate) Trifosfato de inositol
IPAH: (idiopathic pulmonary arterial hypertension) Hipertensión arterial 
idiopática
IPR: (prostacyclin receptor) Receptor de prostaciclina
LV: (left ventricle) Ventrículo izquierdo
mGC: (membrane guanylate cyclase) Guanilil ciclasa membranal
6MWT: (six-minute walktesting) Prueba de marcha de seis minutos
NO: (nitric oxide) Óxido nítrico
NO2: (nitric dioxide) Dióxido de nitrógeno
NYHA: (New York Heart Association) Asociación del Corazón de Nueva 
York 
PA: (pulmonary artery) Arteria pulmonar
PAEC: (pulmonary arterial endothelial cell) Célula endotelial arterial 
pulmonar
PAH: (pulmonary arterial hypertension) Hipertensión pulmonar arterial
Pao2: (partial pressure of arterial O2) Presión parcial de O2 arterial
PAOP: (pulmonary artery occlusion pressure) Presión de oclusión de la 
arteria pulmonar
PAP: (pulmonary arterial pressure) Presión arterial pulmonar
PASMC: (pulmonary artery smooth muscle cell) Célula del músculo liso 
de la arteria pulmonar
PDE: (phosphodiesterase) Fosfodiesterasa
PDGF: (platelet-derived growth factor) Factor de crecimiento derivado de 
plaquetas
PGI2: (prostacyclin, prostaglandin I2) Prostaciclina, prostaglandina I2
PH: (pulmonary hypertension) Hipertensión pulmonar
PIP2: (phosphatidylinositol 4,5-biphosphate) 4,5-bifosfato de 
fosfatidilinositol 
PKA: (protein kinase A) Proteína cinasa A
PKG: (protein kinase G) Proteína cinasa G
PLC: (phospholipase C) Fosfolipasa C
PVR: (pulmonary vascular resistance) Resistencia vascular pulmonar
RAP: (right atrial pressure) Presión auricular derecha
ROC: (receptor-operated Ca2+ channel) Canal de Ca2+ activado por receptor
RV: (right ventricle) Ventrículo derecho
RVF: (right ventricular failure) Insuficiencia ventricular derecha
RVH: (right ventricular hypertrophy) Hipertrofia ventricular derecha
RVSP: (right ventricular systolic pressure) Presión sistólica del ventrículo 
derecho
sGC: (soluble guanylate cyclase) Guanilil ciclasa soluble
SR: (sarcoplasmic reticulum) Retículo sarcoplásmico
SVR: (systemic vascular resistance) Resistencia vascular sistémica
Cada uno de estos mecanismos (figura 31-1) puede contribuir al desa-
rrollo y a la progresión de la PAH y constituyen la base de la terapia farma-
cológica para esta enfermedad. En consecuencia, una terapia efectiva para 
la PAH debería 1) causar vasodilatación pulmonar; 2) ejercer efectos anti-
proliferativos o proapoptóticos sobre células altamente proliferativas en la 
pared vascular pulmonar (p. ej., los fibroblastos, los miofibroblastos y las 
células musculares lisas; 3) prevenir o resolver la trombosis in situ en pe-
queñas arterias y arteriolas precapilares; 4) ejercer efectos antifibróticos 
para atenuar la rigidez de la matriz extracelular, y 5) reducir la rigidez de la 
pared vascular pulmonar debido al tono miogénico y la rigidez de la mem-
brana asociada al colesterol (Mandegar et al., 2004; Morrell et al., 2009).
Aunque los mecanismos celulares y moleculares que conducen a estos 
cambios en la vasculatura pulmonar son complejos, un desequilibrio de 
los mediadores vasoactivos, factores mitogénicos y angiogénicos, y pro-
teínas pro y antiapoptóticas desempeña un papel importante en el desa-
rrollo de la PAH. Las deficiencias relativas de los vasodilatadores (p. ej., 
el NO y la prostaciclina) de manera nociva se acompañan de un exceso 
de vasoconstrictores (p. ej., ET-1 y TxA2). El NO liberado por las EC vas-
culares normalmente promueve la producción de cGMP en las PASMC, 
lo que resulta en la relajación de las PASMC y la vasodilatación pulmonar. 
La PGI2, también liberada del endotelio vascular, promueve la síntesis de 
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosin monophosphate), 
que causa la relajación de las PASMC y la vasodilatación pulmonar. Ade-
más, el NO y la PGI2 tienen efectos antiproliferativos y anticoagulantes 
que inhiben el engrosamiento concéntrico de la pared vascular pulmonar 
y la trombosis in situ. La ET-1 es un vasoconstrictor potente secretado por 
las EC; ejerce efectos vasoconstrictores y proliferativos en las PASMC. 
Otros mediadores vasoactivos, como el TxA2, la 5HT y el VIP parecen 
desempeñar una función en el desarrollo de la PAH, pero el potencial te-
rapéutico de estas sustancias no ha sido bien establecido. En la tabla 31-1 
se resumen los cambios en estos mediadores vasoactivos y las probables 
contribuciones de esos cambios en el desarrollo de la PAH.
La vasoconstricción sostenida y la remodelación vascular pulmonar 
también resultan de cambios funcionales y transcripcionales en los re-
ceptores de membrana y canales iónicos en la superficie de las PASMC. 
Varios receptores acoplados a proteínas G (GPCR, G protein-coupled recep-
tors) y los TKR están implicados en el desarrollo y progresión de la PAH. 
El aumento del [Ca2+] citosólico es una importante vía común por la cual 
la activación del receptor y las cascadas de señalización celular corriente 
abajo ejercen sus efectos en la vasculatura pulmonar. Un aumento de 
[Ca2+]cyt en las PASMC es un desencadenante primordial para la contrac-
ción de las PASMC y un mediador importante para la proliferación, 
migración y remodelación vascular de las PASMC. Además, los canales 
iónicos, en particular los canales permeables al catión Ca2+ y los cana-
les permeables al K+ (p. ej., KCNA5 y KCNK3) en la membrana plasmá-
tica de las PASMC, pueden influir directamente en el [Ca2+]cyt (Mandegar 
et al., 2004). Los canales y los transportadores iónicos, como los VDCC, 
los ROC, los canales de Ca2+ operados por depósito y el intercambiador 
Na+-Ca2+, están implicados en el desarrollo de la PAH; todos son objeti-
vos terapéuticos potenciales. La regulación a la baja de los canales permea-
bles de K+ en las PASMC conduce a la despolarización de la membrana y 
la apertura de los VDCC, potenciando la entrada de Ca2+, con el consi-
guiente aumento del [Ca2+]cyt y un sostenido aumento de la vasoconstric-
ción y remodelación vascular (Kuhr et al., 2012).
uso clínico de medicamentos para la hipertensión 
pulmonar 
El tratamiento de la PAH debe incluir una evaluación adecuada de los sín-
tomas, la clasificación funcional y rendimiento del RV para la selección 
óptima de los agentes apropiados. El criterio más utilizado para iniciar el 
tratamiento es la presencia de síntomas y deficiencias en la capacidad fun-
cional, medida por la clasificación funcional. Esta clasificación mide las 
limitaciones físicas impuestas a un paciente en particular a partir de la 
enfermedad, que progresa desde la clase I hasta la clase IV (desde ningún 
TKR: (tyrosine kinase receptor) Receptor de tirosina cinasa
TxA2: (thromboxane A2) Tromboxano A2
VDCC: (voltage-dependent Ca2+ channel) Canal de Ca2+ dependiente de 
voltaje
VEGF: (vascular endothelial growth factors) Factores de crecimiento 
endoteliales vasculares
VIP: (vasoactive intestinal peptide) Péptido intestinal vasoactivo
VSM: (vascular smooth muscle) Músculo liso vascular
https://booksmedicos.org
575
M
od
ulación
 d
e la fun
ción
 p
ulm
on
ar, ren
al y
 card
iovascular
SECCIÓ
N
 III
Factores neuronales adaptativos, patológicos, genéticos
 y ambientales pueden alterar el radio y la distensibilidad de la arteria pulmonar
Vaso-
constricción
Remodelación
vascular
Lesión de 
obliteración de 
la íntima
Hipertrofia
concéntrica
Remodelación de
la matriz extracelular
Engrosamiento de
 la pared vascular
Trombosis
in situ
Trombo Hipertrofia
excéntrica
Arteria pulmonar
normal
r
PAP = CO ⨯ PVR
PVR ∝ 1/r4
De este modo, una pequeña 
disminución del radio, r, 
provoca un gran aumento en 
la resistencia. Una 
disminución de 16% del r a
0.84 r puede duplicar la PVR.
Tabla 31-1 ■ Roles de los mediadores vasoactivos en la PaH
EFECTOR
Δ 
En 
PaH
COnSECUEnCIa DE la alTERaCIÓn [del efector] 
SObRE
COnTRaCCIÓn 
VaSCUlaR
FORMaCIÓn 
DE TROMbO
PROlIFERaCIÓn 
CElUlaR
NO ↓ ↑ ↑ −/↑
PGI2 ↓ ↑ ↑ ↑
TxA2 ↑ ↑ ↑ ↑
VIP ↓ ↑ ↑ ↑
5HT ↑ ↑ ↑ ↑
ET ↑ ↑ –a ↑
↑: aumentado, ↓: disminuido; -: ningún cambio.
a↓: en lesiones plexiformes.
Figura 31-1 Principales componentes patógenos en el desarrollo de la PAH. La remodelación vascular se produce por cambios en el radio intraluminal con o sin cambios 
en el grosor de la pared vascular. Los cambios en el radio intraluminal de las arterias pulmonares pequeñas y las arteriolastienen efectos dramáticos sobre la 
PVR. Los factores patogénicos que contribuyen al desarrollo y la progresión de la PAH incluyen la vasoconstricción sostenida, el remodelado vascular pulmo-
nar, la trombosis in situ y la rigidez de la pared vascular.
deterioro a través del aumento de la limitación funcional hasta la incapa-
cidad para realizar actividad física). Los ensayos clínicos sugirieron que 
los pacientes de la clase II pueden beneficiarse de la terapia, con un mayor 
beneficio observado en la clase III. Si bien el número total de pacientes es 
bajo, los pacientes con daños funcionales más graves, clase IV, muestran 
peores condiciones. La disfunción del RV se debe a una mayor PVR, en 
parte, y es el principal contribuyente a la morbilidad y mortalidad en esta 
población; por tanto, la evaluación del RV a menudo se usa junto con la 
evaluación funcional para guiar la terapia (figura 31-2).
Los objetivos del tratamiento incluyen la mejoría de los síntomas, co-
mo la disnea, la fatiga, el dolor en el pecho o el síncope; la mejoría de la 
capacidad, e incluso la distancia recorrida en seis minutos; y la mejoría 
en la hemodinámica pulmonar y del RV. Las formulaciones orales, como 
los ERA, los inhibidores de la PDE5, o los estimuladores de la sGC, se 
emplean generalmente como agentes de primera línea debido a la facili-
dad de su uso. El tratamiento de los pacientes con PAH más graves a me-
nudo implica la terapia parenteral con epoprostenol o treprostinil, los 
vasodilatadores pulmonares más potentes, aunque existe controversia 
sobre el tratamiento inicial de pacientes con limitaciones funcionales de 
moderadas a graves. La terapia combinada secuencial con la adición 
de clases separadas de medicamentos se utiliza a menudo para la enfer-
medad grave o progresiva (Ghofrani y Humbert, 2014). Los efectos mo-
destos con agentes únicos pueden mejorar con el uso de combinaciones 
iniciales y podrían conducir a mejoras más dramáticas tanto en los sínto-
mas como en la hemodinámica (Sitbon et al., 2014; Galie et al., 2015).
La hipertensión pulmonar es una enfermedad progresiva compleja 
que a menudo complica enfermedades comunes del corazón y pulmones, 
y anuncia malos resultados. A pesar de esto, la PAH, y más recientemen-
te la CTEPH, son los dos únicos subtipos de la PH con farmacoterapia 
segura y efectiva. Las terapias de cuidado de soporte descritas en otros 
capítulos incluyen el manejo del volumen con diuréticos (p. ej., la furose-
mida), los anticoagulantes (p. ej., la warfarina) para pacientes con alto 
riesgo de enfermedad trombótica, la oxigenoterapia suplementaria para 
pacientes hipóxicos y la terapia inotrópica (p. ej., la digoxina) para mejo-
rar la contractilidad cardiaca en pacientes con disfunción del RV.
Farmacoterapia para la hipertensión pulmonar
La farmacoterapia para la PH tiene como blanco a los principales meca-
nismos patogénicos de la enfermedad —remodelación vascular pulmonar 
(p. ej., el engrosamiento vascular pulmonar concéntrico y la obliteración 
intraluminal), la vasoconstricción pulmonar sostenida, la trombosis in si-
tu y el engrosamiento de la pared vascular pulmonar— con los objetivos 
de atenuar el desarrollo y la progresión de la PAH e invertir estos cam-
bios patológicos en pacientes con la PAH establecida. Las terapias de la 
PAH actualmente disponibles se clasifican en función de sus mecanismos 
celulares y moleculares (véase Humbert y Ghofrani, 2016): 
•	 NO	y	estimuladores	de	la	señalización	de	cGMP	y	PKG;
•	 agonista	del	receptor	de	la	membrana;
•	 antagonistas	del	receptor	de	la	membrana;
•	 bloqueadores	de	canales	iónicos	y	abridores.
Estimuladores de señalización de cGMP y PKG 
El óxido nítrico se sintetiza principalmente en las EC vasculares y se di-
funde en las células musculares lisas (PASMC) para activar a la sGC. La 
sGC activada genera el cGMP, que a su vez se inactiva mediante el nu-
cleótido cíclico PDE5 a 5’-GMP (figura 31-3). El cGMP es un segundo 
mensajero intracelular importante que se señaliza a través de 1) PKG de-
pendiente del cGMP, el principal mediador corriente abajo del cGMP, y 
2) canales controlados por nucleótidos cíclicos activados por nucleótidos 
y activados por hiperpolarización (HCN) (Craven y Zagotta, 2006). El au-
mento del cGMP celular ejerce efectos relajantes y antiproliferativos so-
bre las PASMC y los miofibroblastos a través de la activación de canales 
de K+ regulados por el cGMP, la inhibición de los canales permeables al 
Ca2+ (p. ej., el VDCC de tipo L, los canales de cationes del receptor de 
potencial transitorio-TRPV), y la atenuación de varias cascadas de señali-
zación intracelulares específicas relacionadas con la proliferación celular, 
el crecimiento y la migración (el cAMP [a través de la PKA activada] tiene 
efectos similares). Los fármacos actualmente disponibles para el trata-
miento de la PAH en esta categoría incluyen al NO inhalado, estimulado-
res y activadores de la sGC, e inhibidores de la PDE5.
https://booksmedicos.org
576
Tratam
ien
to d
e la h
ip
erten
sión
 arterial p
ulm
on
ar
CA
PÍTU
LO
 31
Agente preferido
ERA
Terapia combinada
Bosentán
Ambrisentán
Macitentan
Inhibidor PDE5
Sildenafil
Tadalafil
Estimulador de la sGC
Riociguat
Agonista del IPR
Selexipag 
Prostaciclinas
lloprost
Treprostinil inhalado
Prostaciclinas 
alternativas
Epoprostenol
Treprostinil intravenoso 
Treprostinil subcutáneo 
Agente preferido
ERA
Prostaciclinas
alternativas
Bosentán
Ambrisentán
Macitentan
Inhibidor PDE5
Sildenafil
Tadalafil
Estimulador de la sGC
Riociguat
Agonista del IPR
Selexipag
Treprostinil PO*
Agente preferido
Ninguno
I II III IV
Clase funcional
Agente preferido
Prostaciclinas
Epoprostenol
Treprostinil intravenoso 
Treprostinil subcutáneo
Alternativas
Terapia combinada
Prostaciclinas
lloprost
Treprostinil inhalado
ERA
Bosentán
Ambrisentán
Macitentan
Inhibidor PDE5
Sildenafil
Tadalafil
Estimulador de sGC
Riociguat
Agonista de IPR
Selexipag
Terapia combinada
Cuidado de sostén
Considerar la rehabilitación
Figura 31-2 Uso clínico de fármacos para la PAH en base a la clase funcional. El tratamiento de la PAH, generalmente, está basado en la clasificación funcional del paciente 
en el momento de la presentación. Se han definido cuatro clases funcionales para la PAH: I) sin síntomas, o limitación funcional; II) ligera limitación de la acti-
vidad física; III) marcada limitación de la actividad física; y IV) síntomas con cualquier actividad o en reposo. En pacientes sin limitación funcional, no existe una 
terapia específica que haya mostrado beneficio en los ensayos clínicos. Las guías de expertos recomiendan sólo el cuidado de sostén y la rehabilitación física en 
este grupo. Los pacientes con síntomas compatibles con las clases funcionales II y III tienen la mejor evidencia de beneficios terapéuticos. Los productos tera-
péuticos de primera línea incluyen los agentes orales como: los ERA, los inhibidores de la PDE5, los estimuladores de la sGC y el antagonista del IPR selexipag. 
Los análogos de la PGI2 inhalados también pueden ser considerados. La formulación oral del treprostinil ha sido aprobada para su uso en individuos mínima-
mente sintomáticos, pero debe reservarse para su uso sólo como monoterapia. Los pacientes más gravemente limitados, aquellos en clase funcional IV, o aque-
llos con evidencia de disfunción del corazón derecho, deben comenzar con los vasodilatadores más potentes, que incluyen las formulaciones intravenosas y 
subcutáneas de los análogos de la PGI2. De forma alternativa, se ha demostrado que la terapia combinada que usa múltiples agentes es efectiva en ensayos clí-
nicos pequeños y en un estudio clínico de fase 3 que combina el ambrisentán y el tadalafil. 
* Aprobado sólo para la monoterapia.
Los catalizadores enzimáticos de la formación del cGMP en los tejidos 
son la sGC y la mGC particulada (membrana plasmática). El NO estimula la 
sGC, mientras que los péptidos natriuréticos estimulan la mGC (véase capí-
tulo 3 para obtenerinformación sobre la estructura y los mecanismos de 
activación de estas enzimas). La sGC es la fuente de la síntesis del cGMP en 
la que se basan los agentes terapéuticos para la PAH. En el pulmón, la acti-
vación de la vía cGMP-PKG provoca la relajación del músculo liso, inhibe la 
proliferación de músculo liso bronquial y las células musculares lisas vascu-
lares, y tiene un efecto antiproliferativo (y puede inducir apoptosis) en célu-
las del músculo liso vascular pulmonar y las EC (figura 31-3).
Óxido nítrico 
El óxido nítrico se biosintetiza a partir del nitrógeno terminal de la l-ar-
ginina por la enzima óxido nítrico sintasa (véase capítulo 3). Los niveles 
endógenos del NO se reducen en pacientes con la PAH, la PH asociada 
con la enfermedad del tejido conjuntivo, el COPD y la enfermedad pul-
monar intersticial (Girgis et al., 2005; Kawaguchi et al., 2006). 
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción). El NO es un gas 
soluble. El NO inhalado es una mezcla gaseosa del NO y el N2 (0.01 y 
99.99%, respectivamente, para 100 ppm de NO). El NO debe ser compri-
mido y almacenado con un gas inerte como el N2 para minimizar la expo-
sición al O2, y disminuir el riesgo de la acumulación del NO2. El NO 
inhalado incrementa la Pao2 por la vasodilatación preferente de las regio-
nes pulmonares mejor ventiladas de las áreas pulmonares poco infladas 
(es decir, con baja relación ventilación/perfusión [V·/Q· ]). El NO inhalado 
generalmente se administra en forma continua, o con un dispositivo pul-
sado que se dispara rápidamente con el inicio de la inspiración; se requie-
re una monitorización cuidadosa de la respuesta (Griffiths y Evans, 
2005). El NO inhalado es un vasodilatador pulmonar selectivo. Sus efec-
tos agudos y relativamente específicos sobre la PAP y la PVR se deben a 
su vía de administración y su periodo de vida media corto (2-6 segundos), 
que es principalmente el resultado de la inactivación rápida del NO por 
su unión a la hemoglobina y la oxidación a nitrito; este último interactúa 
con la oxihemoglobina, lo que conduce a la formación de nitrato y meta-
hemoglobina (Bueno et al., 2013). El nitrato ha sido identificado como el 
metabolito predominante del NO excretado en la orina, representando 
más de 70% de la dosis del NO inhalado (Ichinose et al., 2004). 
Uso clínico. El NO puede reducir intensamente la PAP y la PVR sin alte-
rar la presión arterial sistémica. El NO inhalado se usa para el tratamien-
to de los neonatos a término, y casi a término, con hipertensión pulmonar 
persistente del recién nacido e insuficiencia respiratoria hipoxémica agu-
da (Abman, 2013). La prueba de vasodilatación aguda es otro uso bien 
establecido, pero no indicado en la etiqueta del NO inhalado en pacien-
tes adultos con PAH. La prueba vasodilatadora se realiza para decidir si 
https://booksmedicos.org
577
M
od
ulación
 d
e la fun
ción
 p
ulm
on
ar, ren
al y
 card
iovascular
SECCIÓ
N
 III
PDE5
Hipertensión
pulmonar
Vasodilatación
Remodelado
vascular
Trombosis
in situ
Efecto 
antiproliferativo
Efecto 
antiproliferativo
GTP GMP
sGC
cGMP
NO
Riociguat
Sildenafil
Tadalafil
[Ca2+]cyt
Figura 31-3 Estimuladores de la señalización del NO/cGMP. El NO estimula a la sGC 
para producir el cGMP, que tiene efectos vasodilatadores a través de la dismi-
nución del [Ca2+]cyt, así como efectos anticoagulantes y antiproliferativos que 
son tanto dependientes como independientes del [Ca2+]cyt. El cGMP se 
degrada principalmente por la PDE5 en las PASMC, que es el blanco de los 
inhibidores de la PDE5 sildenafil y tadalafil. 
un paciente podría beneficiarse de la terapia de bloqueo del canal del 
Ca2+ (p. ej., la nifedipina) (Abman, 2013). En el tratamiento de la PH, la 
disminución de la PVR en un 30% durante la inhalación de NO (10 ppm 
durante 10 min), ha sido usada para identificar una asociación con la res-
puesta vascular y una respuesta favorable a los CCB en una pequeña co-
horte de pacientes con PH primaria (McLaughlin et al., 2009).
Efectos adversos y precauciones. Las altas dosis del NO inhalado (500- 
1 000 ppm) son letales. Sin embargo, las dosis de NO de menos de 40 
ppm son bien toleradas crónicamente hasta seis meses, y no causan me-
tahemoglobinemia en adultos que tienen una actividad normal de la 
metahemoglobina reductasa (Griffiths y Evans, 2005). En los neonatos, 
la acumulación de metahemoglobina ha sido investigada durante las pri-
meras 12 horas de la exposición a 0, 5, 20 y 80 ppm de NO inhalado (Ab-
man, 2013). Las concentraciones de la metahemoglobina aumentaron 
durante las primeras ocho horas de exposición al NO. El valor de la me-
tahemoglobina media permaneció por debajo del 1% en el grupo placebo 
y en los grupos de 5 y 20 ppm, pero alcanzó aproximadamente el 5% en 
el grupo de NO inhalado de 80 ppm. 
Las interacciones medicamentosas entre las dosis correctas de NO y 
otros medicamentos no se esperan, pero los efectos secundarios pueden 
incluir la respiración ruidosa, hematuria y, posiblemente, las atelectasias. 
La sobredosis del NO inhalado se manifiesta con elevaciones en la meta-
hemoglobina y toxicidades pulmonares asociadas con el NO2 inspirado, 
incluso el síndrome de distrés respiratorio agudo. Las elevaciones en la 
metahemoglobina reducen la capacidad de entrega de O2 a la circulación. 
Según los estudios clínicos, los niveles de NO2 superiores a 3 ppm, o los 
niveles de metahemoglobina mayores de 7% se tratan con la disminución 
de la dosis, o con la suspensión de la terapia con el NO inhalado (Abman, 
2013). La metahemoglobinemia que no se resuelve después de la reduc-
ción, o la interrupción de la terapia con el NO inhalado, puede tratarse 
con vitamina C intravenosa, azul de metileno intravenoso, o transfusión 
de sangre, según la situación clínica. 
El gas de NO inhalado tiene sus limitaciones: la dosis debe ser indivi-
dualizada y frecuentemente equilibrada; la entrega es engorrosa y costosa; 
efectos no esperados por especies reactivas de nitrógeno son posibles; y la 
PH de rebote puede aparecer cuando se interrumpe la administración del 
NO. El producto oxidativo del metabolismo del NO, el anión inorgánico 
nitrito NO2– es relativamente estable comparado con el NO (t1/2 = 51 mi-
nutos); el NO2– puede reducirse de nuevo a NO bajo la hipoxia fisiológica 
y patológica, por los procesos enzimáticos y no enzimáticos y, por tanto, 
puede servir como un reservorio endocrino intravascular de potencial 
bioactividad del NO (Bueno et al., 2013). Otros medicamentos donantes 
de NO, como el nitroprusiato de sodio y la nitroglicerina ofrecen benefi-
cios protectores en la PVR o el remodelado, pero cuando se administran 
por vía intravenosa, sin embargo, el uso de estos fármacos se ha limitado 
debido a sus efectos vasodilatadores sistémicos significativos.
Riociguat 
En los pacientes con deficiencia del NO debido a la síntesis disfuncional 
endotelial del óxido nítrico o insuficiencia de arginina, la activación de la 
sGC aumenta la señalización a través de la vía del cGMP-PKG y ejerce un 
efecto terapéutico (Stasch y Evgenov, 2013). El uso del riociguat, un acti-
vador directo de la sGC, ha sido recientemente aprobado.
Mecanismo de acción. El riociguat es el primer estimulador de la sGC en 
su clase. El agente exhibe un modo de acción dual; sensibiliza la sGC a 
NO endógeno, y también estimula en forma directa la sGC independien-
temente del NO.
ADME. El fármaco tiene una excelente absorción oral, y los picos de con-
centración plasmática se alcanzan aproximadamente 1.5 horas después 
del consumo oral (Stasch y Evgenov, 2013). Los alimentos no afectan la 
biodisponibilidad del riociguat; su volumen de distribución es aproxima-
damente de 30 L. El riociguat es metabolizado por los CYP 1A1, 3A, 2C8 
y 2J2. La acción del CYP1A1 forma el metabolito principal y activo, M1, 
que se convierte a N-glucurónido inactivo. El periodo de vida media de 
eliminación terminal es aproximadamente de 12 horas en pacientes con 
PAH (7 h en sujetos sanos)(Stasch y Evgenov, 2013). 
Uso clínico. El riociguat en dosis de hasta 2.5 mg administradas tres veces 
al día durante 12 semanas incrementó la distancia recorrida y se retrasó 
considerablemente el tiempo de empeoramiento clínico de los pacientes 
con PAH (Ghofrani, 2013). El riociguat también fue eficaz en pacientes con 
CTEPH, en quienes la mejoría en la capacidad para caminar mayores dis-
tancias es evidente a partir de la segunda semana de tratamiento (Ghofra-
ni et al., 2013). 
Reacciones adversas y precauciones. El uso concurrente de riociguat con 
nitroglicerina o inhibidores de la PDE5 puede causar hipotensión grave y 
síncope (Stasch y Evgenov, 2013). Los efectos adversos serios incluyen la 
toxicidad embrio-fetal, la hipotensión y el sangrado. Otras reacciones ad-
versas comunes incluyen cefalea, dispepsia, mareo, náusea, diarrea, vó-
mitos, anemia, reflujo, estreñimiento, palpitaciones, congestión nasal, 
epistaxis, disfagia, distensión abdominal y edema periférico (Ghofrani 
et al., 2013; Ghofrani et al., 2013; Stasch y Evgenov, 2013). 
Inhibidores de la PDE5 
Las PDE de nucleótidos cíclicos comprenden una superfamilia de enzi-
mas que hidrolizan los nucleótidos cíclicos 3′-5′ a sus 5′ monofosfatos 
análogos (Omori y Kotera, 2007). La PDE5, una isoforma que es relativa-
mente específica para el cGMP, es abundante en las PASMC (Kass et al., 
2007). La importancia fisiológica de la PDE5 en la regulación del tono del 
músculo liso se ha demostrado con mayor eficacia mediante el uso clínico 
exitoso de sus inhibidores específicos, en el tratamiento de la disfunción 
eréctil y la PAH (Galiè et al., 2005; Ravipati et al., 2007). 
Sildenafil. Mecanismo de acción. El sildenafil, que estructuralmente imi-
ta el anillo de purina del cGMP, es un inhibidor competitivo y selectivo de 
la PDE5. El sildenafil tiene una selectividad relativamente alta (>1 000 
veces) para la PDE5 humana sobre otras PDE. Al inhibir la hidrólisis de 
cGMP, el sildenafil eleva los niveles celulares de cGMP y aumenta la se-
ñalización a través de la ruta cGMP-PKG, siempre que la guanilil ciclasa 
esté activa. 
ADME. El medicamento se absorbe rápidamente y alcanza una con-
centración plasmática máxima una hora después de la administración 
oral. El sildenafil se elimina por el CYP3A hepático (la ruta principal) y 
por el CYP2C9 (menor). El sildenafil y su metabolito activo principal, el 
N-desmetil sildenafil, tienen una vida media terminal de aproximada-
mente 4 horas. Tanto el compuesto original como su metabolito principal 
están muy unidos a las proteínas plasmáticas (96%) (Cockrill y Waxman, 
2013). Los metabolitos son predominantemente excretados con las heces 
(73-88%) y en menor grado en la orina; el medicamento no metabolizado 
no se detecta en la orina o las heces (Muirhead et al., 2002). La elimina-
ción del fármaco se reduce en los ancianos (>65 años), lo que conduce a 
un aumento de los valores en el “área bajo la curva” para el medicamento 
original y el metabolito N-desmetil. 
Uso clínico, efectos adversos y precauciones. El sildenafil, de 5 a 20 
mg tres veces al día, mejora la capacidad para el ejercicio, la clase funcio-
nal y la hemodinámica. Además de la mejoría en la capacidad del ejerci-
cio y los parámetros hemodinámicos, el sildenafil (a 20 mg de inicio tres 
veces al día, y ajustado hasta 40-80 mg tres veces al día) más la terapia con 
epoprostenol a largo plazo también provocaron retraso en el tiempo de 
empeoramiento clínico de la PAH en los estudios clínicos.
Los ajustes de las dosis para reducir la función renal y hepática gene-
ralmente no son necesarios, excepto si existe daño hepático y renal grave 
(Cockrill y Waxman, 2013). La administración concomitante de potentes 
inductores del CYP3A (p. ej., el bosentán) causará generalmente dismi-
https://booksmedicos.org
578
Tratam
ien
to d
e la h
ip
erten
sión
 arterial p
ulm
on
ar
CA
PÍTU
LO
 31
PDE
Hipertensión 
pulmonar
Vasodilatación
A B
Remodelado
 vascular
Trombosis 
in situ
Efecto 
antiproliferativo
Proteosoma
Represión de 
la transcripciónCiclo celular
Proliferación celular, crecimiento y supervivencia
G1 a S
Fase de 
transición
Efecto
anticoagulante
ATP AMP
Ras Rasp27kip1 Gli1/2/3
Raf PI3KCyclin
SuFu
MEK
ERK
Akt
mTOR
Cdk2
β-TrCP
Gli3R
cAMP
cAMP
[Ca2+]cyt
Efectos antiproliferativos de cAMP/PKAAnálogos PGI2, PGI2Selexipag
Gli1/2/3
PKA
IPRAdenilil ciclasa
Gs
Figura 31-4 Agonistas del receptor de membrana que aumenta el cAMP. Las terapias que tienen como blanco al IPR, incluyendo la PGI2, los análogos de la PGI2, y el 
selexipag, aumentan el cAMP por el estímulo de su producción por la adenilil ciclasa (AC, adenylyl cyclase). Las propiedades vasodilatadoras del cAMP se produ-
cen por disminución del [Ca2+]cyt así como sus efectos anticoagulantes y antiproliferativos que son tanto dependientes como independientes del [Ca2+]cyt. Los 
efectos antiproliferativos del cAMP (panel B) se muestran por distintas vías, muchas de las cuales están actualmente bajo investigación como terapias nuevas.
nución sustancial de los niveles en el plasma del sildenafil. La reducción 
media en la biodisponibilidad del sildenafil (80 mg tres veces al día) cuan-
do se administra con epoprostenol fue de un 28% (Cockrill y Waxman, 
2013). Los inhibidores del CYP3A (p. ej., los inhibidores de las proteasas 
usados en la terapia contra el VIH, la eritromicina y la cimetidina) inhiben 
el metabolismo del sildenafil, lo que prolonga la vida media y los niveles 
sanguíneos del sildenafil. El sildenafil y otros inhibidores de la PDE5 con-
secuente con su mecanismo de acción, la potenciación de la señalización 
del cGMP, aumentan los efectos hipotensores de los nitratos vasodilata-
dores, produciéndose hipotensión peligrosa. Así, la administración de 
inhibidores de la PDE5 a pacientes que reciben nitratos orgánicos se con-
traindica. En todo caso, el estado cardiovascular subyacente del paciente 
y el uso concurrente de agentes hipotensores (p. ej., los nitratos vasodila-
tadores, los antagonistas alfaadrenérgicos) deben considerarse antes de 
usar esta clase de fármacos. 
La cefalea (16%) y el rubor (10%) son los efectos secundarios más fre-
cuentemente informados. Los pacientes que toman sildenafil o vardena-
fil pueden notar un tinte azul-verdoso pasajero de la visión debido a la 
inhibición de la PDE6 retiniana, que está involucrada en la fototransduc-
ción (véase figura 69-9). 
Otros inhibidores de la PDE5. El vardenafil es estructuralmente similar al 
sildenafil y es un inhibidor potente de la PDE5. Aunque no está aprobado 
por la FDA para la PAH en Estados Unidos, su eficacia clínica en la PAH 
parece ser similar a la del sildenafil (Cockrill y Waxman, 2013). El tadala-
fil, otro inhibidor de la PDE5 usado para el tratamiento de la PAH, se di-
ferencia estructuralmente del sildenafil y tiene un periodo de vida media 
más largo (Cockrill y Waxman, 2013). Véase la tabla 45-2 para los datos 
farmacocinéticos comparativos de los inhibidores de la PDE5. 
agonistas del receptor de la prostaciclina
La prostaciclina es principalmente sintetizada y liberada desde las EC 
vasculares y ejerce efectos relajantes y antiproliferativos en las células 
musculares lisas vasculares. Similar al NO, la PGI2 endógena se conside-
ra un factor relajante derivado del endotelio. La disminución de la sínte-
sis de PGI2 ocurre en pacientes con PAH idiopática, un hallazgo que 
proporcionó la razón fundamental para el uso de la PGI2 y sus análogos 
para el tratamiento de la PAH (Christman et al., 1992). 
Mecanismo de acción. La prostaciclina se une al IPR en la membrana plas-
mática de las PASMC y activa la vía GS-AC-cAMP-PKA (figura 31-4). La 
PKA continúa la cascada de señalización por 1) disminución del [Ca2+]cyt 
a través de la activación de los canales de K+ (que causa repolarización e 
hiperpolarización de la membrana, llevando al cierre de los VDCC) y 2) 
por inhibición de la cinasa de las cadenas ligeras de miosina, lo que pro-
vocala relajación del músculo liso y la vasodilatación (Olschewski et al., 
2004). La PKA activada también puede ejercer un efecto antiproliferativo 
en las PASMC al inhibir las cascadas de la señalización del hedgehog, 
ERK/p21 y Akt/mTOR. La inhibición de las PDE de nucleótidos cíclicos, 
principalmente PDE3 y PDE4, realza los efectos relajantes y antiprolifera-
tivos mediados por cAMP-PKA en las células del músculo liso vascular. 
Epoprostenol (prostaciclina) 
Uso clínico, efectos adversos y precauciones. La primera PGI2 sintética, 
epoprostenol, tiene efectos inhibitorios dependientes de la dosis tanto en 
la SVR como en la PVR, emparejado con un aumento del gasto cardiaco, 
en pacientes con PAH (Rubin et al., 1982). Por el tiempo de vida media 
corto del epoprostenol (3-5 minutos) se requiere de un sistema de bomba 
de administración de medicamentos para la infusión intravenosa conti-
nua, para garantizar la eficacia a largo plazo en el tratamiento de la PAH. 
En un estudio clínico, el tratamiento con epoprostenol causó mejorías sig-
nificativas de la hemodinámica pulmonar, los síntomas de los pacientes y 
la supervivencia durante un periodo de 12 semanas (Barst et al., 1996).
El epoprostenol es sensible a la temperatura y a la luz, aunque ahora se 
encuentra disponible una formulación termoestable más reciente, que 
permite su uso a temperatura ambiente (20-25 °C). Este agente sigue sien-
do un pilar del tratamiento de la PAH, particularmente en etapas avanza-
das de la enfermedad. Los efectos adversos del epoprostenol son similares 
para todas las clases de análogos de la PGI2 e incluyen mialgias y dolor en 
las extremidades, dolor de mandíbula, náusea, cefalea, molestia abdomi-
nal, diarrea, rubor, mareo e hipotensión sistémica. Los efectos secunda-
https://booksmedicos.org
579
M
od
ulación
 d
e la fun
ción
 p
ulm
on
ar, ren
al y
 card
iovascular
SECCIÓ
N
 III
Secuencia de aminoácido de la endotelina humana 1
S -NH3CCSSL
M
D
K
E C V Y F C H L D I I W -COOH
PLCγ PLCβ
Hipertensión
pulmonar
Vasoconstricción
ERA
Imatinib
Remodelación 
vascular
Trombosis
 in situ
Efecto 
procoagulante
Efecto
proproliferativo
PIP2
IP3 DAG
[Ca2+]cyt
Endotelina 1
G
PDGF
VEGF
EGF
ETAR
RTK
Figura 31-5 Los agentes que inhiben la activación de la fosfolipasa C mediada por recep-
tores. El potente agente vasoconstrictor ET-1 ejerce un efecto sobre las PASMC 
principalmente a través del receptor de endotelina ETA, un GPCR. La estimu-
lación del receptor conduce a la activación de la PLC y a la producción del IP3 
y el DAG, ambos provocan un aumento del [Ca2+]cyt. De forma similar, los 
distintos receptores tirosina cinasas tales como: el PDGF, los VEGF y el EGF, 
pueden conducir a un incremento del IP3 y el DAG, y posteriormente 
aumenta el [Ca2+]cyt a través de una vía similar, pero distinta.
rios por lo general son dependientes de la dosis y se requiere el ajuste 
lento para que el medicamento sea suficientemente tolerado.
Treprostinil
Uso clínico. El treprostinil, un análogo de la PGI2 con una vida media 
más prolongada que el epoprostenol, está disponible para infusión intra-
venosa continua, infusión subcutánea, inhalación y administración oral. 
El riesgo de bacteriemia u otras complicaciones relacionadas con el caté-
ter puede ser reducido con la administración subcutánea. El treprostinil 
subcutáneo tiene una eficacia similar al de las formulaciones intraveno-
sas de epoprostenol y de treprostinil (Simonneau et al., 2002). Los efectos 
adversos relacionados con la administración en los tejidos subcutáneos 
del abdomen inferior son comunes, e incluye dolor y eritema en la mayo-
ría de los pacientes; estos efectos disminuyen con el tiempo. 
Comparado con el treprostinil intravenoso, la formulación inhalada 
tiene efectos vasodilatadores pulmonares más potentes, pero los pacien-
tes encuentran complejo el esquema de medicación: se realizan inhala-
ciones múltiples a través de un nebulizador o inhalador, cuatro veces al 
día, y se ajustan lentamente hasta un máximo de nueve inhalaciones cua-
tro veces al día. El treprostinil inhalado tiene efectos hemodinámicos 
comparables con el iloprost inhalado con una duración más prolongada 
del efecto en pacientes con PAH. El efecto adverso más común relaciona-
do con la inhalación es la tos transitoria. 
La monoterapia con formulaciones orales de liberación prolongada de 
treprostinil es eficaz en pacientes con PAH con daños funcionales mode-
rados (Jing et al., 2013). La dosis se da dos veces al día, comenzando con 
0.25 mg y se ajusta cada 3 días hasta un máximo de 21 mg dos veces al 
día. Las concentraciones en el suero a una dosis estable de 3.5 mg dos 
veces al día se acercan a los niveles terapéuticos del treprostinil intrave-
noso. El treprostinil oral no muestra mejoría significativa de la distancia 
recorrida en 6 minutos para pacientes con tratamiento de base con un 
ERA o con un inhibidor de la PDE5 y por tanto no se recomienda en pa-
cientes ya tratados (Tapson et al., 2012).
Iloprost 
Uso clínico, efectos adversos y precauciones. El primer análogo de la 
PGI2 disponible en una formulación inhalada, el iloprost fue ideado para 
tener como blanco la vasculatura pulmonar con efectos secundarios sisté-
micos mínimos. La inhalación tiene potentes efectos vasodilatadores en 
la circulación pulmonar, con menos vasodilatación sistémica que la PGI2 
intravenosa (Olschewski et al., 1996). Los efectos de una sola inhalación 
disminuyen hacia la línea de base a lo largo de 60-120 minutos, y las es-
trategias de medicación actuales sugieren 6-9 inhalaciones diarias. La do-
sis es generalmente ajustada desde 2.5 mg/inhalación hasta 5 mg después 
de las primeras 2-4 semanas. Los efectos secundarios menores, comunes 
a la clase PGI2, incluyen el dolor en la mandíbula y la cefalea. Los efectos 
secundarios específicos para la formulación inhalada son la tos, aunque 
esto parece resolverse con el tiempo. 
Beraprost 
El primer análogo de la PGI2 disponible oralmente, beraprost, fue prome-
tedor en estudios tempranos, pero en los estudios a largo plazo no mostró 
ningún beneficio a los 12 meses de la terapia (Barst et al., 2003). Como 
resultado, el beraprost no está aprobado para su uso en Estados Unidos y 
en la Unión Europea. 
Selexipag 
El selexipag es un agonista selectivo de los IPR, activo por vía oral, el cual 
es químicamente distinto y tiene propiedades cinéticas diferentes, com-
parado con otros análogos de la PGI2. 
ADME. El selexipag es rápidamente absorbido e hidrolizado en el hígado 
(t1/2 = 1-2 horas) a un metabolito activo, el ACT-333679 (Kaufmann et al., 
2015). El metabolito activo tiene una vida media más prolongada, de 10-
14 horas, permitiendo usarlo dos veces al día. 
Uso clínico, efectos adversos y precauciones. El medicamento se toma en 
una dosis inicial de 200 μg y se valora el aumento semanalmente hasta 
una dosis máxima de 1 600 μg dos veces al día. En estudios clínicos de 
fase 3, el selexipag redujo el riesgo de morbilidad y mortalidad en pacien-
tes con PAH (Simonneau et al., 2012; Sitbon et al., 2015). El selexipag fue 
añadido a la terapia vasodilatadora pulmonar existente en la mayoría de 
pacientes de los estudios clínicos para este agente. Los efectos adversos 
del selexipag son similares al de los análogos de la PGI2 e incluyen dolor 
de cabeza, dolor en la mandíbula, náusea, mareo, rubor, nasofaringitis y 
vómitos. Los efectos adversos parecen ser más comunes cuando el medi-
camento se toma en ayunas y disminuyen con el tiempo.
Endotelina y antagonistas del receptor de la endotelina 
Endotelina 1
Biosíntesis. Las endotelinas son un trío de péptidos de 21 aminoácidos, 
cada uno es el producto de genes diferentes, producido a través de una 
secuencia pre-pro y propéptido por la actividad de las ECE (ECE-1, ECE-
2). La ECE-1 es el paso que limita la síntesis de EC-1. Cada péptido de ET 
maduro contiene dos puentes disulfuro. La ET-1, la forma predominante, 
está codificada por el gen EDN1 y se produceen las EC vasculares, aunque 
otros tipos de células también pueden producir endotelina. Una variedad 
de citocinas, la cangiotensina II, y el estrés mecánico aumentan la produc-
ción de ET-1. El NO y la PGI2 reducen la expresión de los genes EDN1. Las 
ET se relacionan con dos GPCR, los receptores ETA y ETB, como se descri-
be en el material que sigue. La ET-1 es aclarada por la interacción con el 
receptor ETB y la degradación proteolítica a través de la endopeptidasa 
neutra NEP24.11. Davenport et al. (2016) han revisado conceptos claves de 
la biosíntesis, la señalización y la farmacología de las ET. 
Señalización de la endotelina. La endotelina 1 fue descubierta como un 
potente factor constrictor, derivado del endotelio (Yanagisawa et al., 1988). 
La respuesta constrictora es mediada por el receptor ETA, localizado en 
las PASMC. El receptor ETB está presente tanto en las PASMC como en las 
PAEC. La unión de la ET-1 al receptor ETA activa en las PASMC las vías 
Gq-PLC-IP3-Ca2+ y DAG-Ca2+-PKC (figura 31-5 y capítulo 3). El IP3 activa 
https://booksmedicos.org
580
Tratam
ien
to d
e la h
ip
erten
sión
 arterial p
ulm
on
ar
CA
PÍTU
LO
 31
Continúe
tratamiento
presente
Tratar con altas dosis 
de CCB (amlodipina, 
diltiazem, nifedipina)
Iniciar terapia 
con fármacos 
aprobados para 
la PAH (figura 31-2)
Prueba de vasorreactividad aguda
Remisión a experto
Evitar el esfuerzo 
físico excesivo, 
control de la
 natalidad, 
prevención de
 la infección
Aconsejar 
a todos 
los pacientes 
con PAH 
Considerar la
 rehabilitación 
supervisada y el 
apoyo psicológico y 
social, terapia 
de oxígeno
Septostomía atrial 
o trasplante de pulmón
Positiva Negativa
Respuesta 
no sostenida
Respuesta 
sostenida
Figura 31-6 Algoritmo de tratamiento para el uso de los CCB en la PAH. La prueba de 
reactividad vascular se usa para identificar a la minoría de los pacientes que 
pueden obtener un beneficio sustancial de la terapia con altas dosis de CCB. 
Estos individuos deben ser vigilados estrechamente para asegurar una res-
puesta sostenida. Los pacientes sin una respuesta vasodilatadora positiva 
deberían comenzar potencialmente con terapias aprobadas para la PAH 
según los síntomas en la presentación. Los pacientes con la enfermedad más 
grave que no responden a la terapia pueden necesitar la remisión para la 
intervención quirúrgica para tratar su enfermedad. 
el canal de liberación de Ca2+ en los organelos intracelulares de almace-
namiento de Ca2+, movilizando el Ca2+ y aumentando el [Ca2+]cyt. El 
DAG, según los informes, puede activar los ROC en la membrana plas-
mática, aumentar la entrada de Ca2+ y contribuir al aumento del [Ca2+]cyt. 
La elevación del Ca2+ citosólico produce vasoconstricción (figura 3-14). 
La ET-1 es también un factor mitógeno que ejerce efectos proliferativos 
en muchos tipos de células, que incluyen las células del músculo vascular 
liso y los miofibroblastos a través de cascadas de señalización intracelular 
(p. ej., las vías PI3K/Akt/mTOR y Ras/ERK/p21) (Davenport et al., 2016). 
La activación de los receptores ETB en las EC media la vasodilatación, al 
aumentar la producción de NO y PGI2, y puede inhibir la producción de 
ET-1.
Razón fundamental para antagonizar los efectos de las ET en la PAH. La 
endotelina 1 está implicada como factor contribuyente en la PAH idiopá-
tica (Giaid et al., 1993): los niveles plasmáticos de ET-1 se incrementan 
hasta 10 veces en pacientes con PAH y se correlacionan bien con la gra-
vedad de la enfermedad y la elevación de la presión en la aurícula dere-
cha. No existen inhibidores específicos clínicamente disponibles de la 
ECE-1, el paso limitante de la velocidad en la síntesis de la ET-1, pero se 
han desarrollado una serie de pequeñas moléculas antagonistas de los 
receptores ET, oralmente eficaces. A pesar de los efectos opuestos de la 
activación de los receptores ETA y ETB, el tratamiento farmacológico es-
pecífico de los receptores ETA no ha conducido a respuestas clínicas sig-
nificativamente diferentes, en comparación con el antagonismo dual (p. 
ej., el antagonismo de la unión de la ET-1 a los receptores ETA y ETB) en 
el tratamiento de la PAH. 
Antagonistas del receptor de la endotelina 
Los antagonistas del receptor de la ET (los ERA) disponibles son el bosen-
tán, el macitentan y el ambrisentán.
Aspectos comunes. Los antagonistas de la endotelina generalmente 
comparten efectos adversos. Los efectos secundarios comunes de la clase 
incluyen cefalea, edema pulmonar y congestión nasal/faringitis, con ries-
go de atrofia testicular e infertilidad. El bosentán puede aumentar las 
transaminasas hepáticas, que deben vigilarse de cerca y los medicamen-
tos están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática mode-
rada a grave; la elevación de las enzimas hepáticas generalmente se 
resuelve después de la interrupción del tratamiento.
Los tres antagonistas de la ET disponibles son metabolizados por el 
CYP3A4 y, en cierta medida, por los CYP 2C9 y 2C19. La dosificación re-
petida de bosentán provoca la inducción de los CYP 3A4 y 2C9, lo que 
reduce la exposición a fármacos que también son metabolizados por estos 
CYP (los anticonceptivos, la warfarina, algunas estatinas; la administra-
ción concomitante con ciclosporina y glibenclamida está contraindicada). 
Asimismo, se debe evitar la administración concomitante de bosentán o 
macitentan con un inductor del CYP como la rifampicina. Los inhibidores 
de estos CYP (p. ej., el ketoconazol y el ritonoavir) pueden aumentar la 
exposición al bosentán y macitentan (O’Callaghan et al., 2011).
Los ERA son teratógenos potentes y deben usarse con precaución en 
mujeres en edad fértil. Estos agentes no deben emplearse en pacientes 
embarazadas. Se recomienda la documentación de una prueba de emba-
razo negativa antes del inicio de la terapia, y un plan anticonceptivo cla-
ro, y las mujeres fértiles deben usar dos métodos anticonceptivos acepta-
bles mientras toman antagonistas de la ET.
Bosentán. El bosentán es un antagonista competitivo, no peptídico, y oral-
mente efectivo de los receptores ETA y ETB. En pacientes con PAH, con 
deterioro funcional leve a intenso (las clases funcionales II-IV), el bosen-
tán mejora los síntomas, la capacidad funcional y los parámetros hemodi-
námicos pulmonares (Rubin et al., 2002). El bosentán generalmente se 
inicia con dosis de 62.5 mg dos veces al día, y se aumenta a 125 mg dos 
veces al día después de cuatro semanas. El bosentán se metaboliza por 
los CYP hepáticos 2C9 y 3A4 con una t1/2 de aproximadamente 5 h, con 
excreción de los metabolitos en la bilis.
Macitentan. El macitentan es un antagonista competitivo del receptor 
ETA y ETB, oralmente activo. A una dosis de 10 mg diarios, el macitentan 
aumenta el tiempo de progresión de la enfermedad o la muerte en la 
PAH y mejora los síntomas, la capacidad funcional y las mediciones he-
modinámicas pulmonares (Pulido et al., 2013). El fármaco es relativamen-
te bien tolerado y hasta ahora no se ha asociado con la elevación de las 
enzimas hepáticas, pero se recomienda precaución. El macitentan se me-
taboliza por los CYP a un metabolito activo; la t1/2 del compuesto original 
es de aproximadamente 16 h, el del metabolito activo de unas 48 h, de 
forma que el metabolito contribuye alrededor de 40% de la actividad far-
macológica total a lo largo del tiempo. 
Ambrisentán. A diferencia del bosentán y el macitentan, el ambrisentán 
es un antagonista relativamente selectivo del ETA (aproximadamente 
4 000 veces mayor afinidad para el ETA, que para el ETB). El ambrisentán 
se inicia con una dosis de 5 mg diarios y se aumenta hasta un máximo de 
10 mg al día. La t1/2 es de 9 h en estado estable. Las anormalidades de las 
enzimas hepáticas son menos comunes que con el bosentán, sin embar-
go, aún se recomienda el seguimiento de la función hepática. La elimina-
ción es en gran medida a través de las vías no renales, que no han sido 
extensamente caracterizadas. Existe algún metabolismo porlos CYP 3A4 
y 2C19, seguido de la glucuronidación; por tanto, se pueden esperar inte-
racciones medicamentosas, aunque no se han informado interacciones 
clínicamente relevantes.
Inhibidores del receptor de la tirosina cinasa 
Según los informes, muchos factores mitogénicos y de crecimiento se re-
gulan hacia arriba en los tejidos de pacientes con PAH. En la PAH se han 
evaluado elevaciones de la ET-1, el ATP, del VIP, el PDGF, los VEGF, el 
EGF, el factor de crecimiento de los fibroblastos y el factor de crecimiento 
similar a la insulina en el tejido pulmonar, las células del músculo liso 
vascular y en la sangre periférica (Budhiraja et al., 2004; Du et al., 2003; 
Schermuly et al., 2005). Estos innumerables factores mitogénicos pueden 
activar los TKR, como los receptores PDGF y EGF. La activación de estos 
receptores induce la proliferación celular, el crecimiento, la migración y 
la contracción en las PASMC, las PAEC y en los fibroblastos vasculares 
pulmonares. Con estas acciones como fundamento, los antagonistas de 
los TKR se han probado como terapéutica para la PAH (Moreno-Vinasco 
et al., 2008; Gomberg-Maitland et al., 2010).
Imatinib
El imatinib se desarrolló inicialmente como un tratamiento dirigido para 
leucemia mieloide crónica, al tener como blanco al ABL TKR; ahora se 
sabe que el compuesto tiene muchos otros blancos, uno de los cuales es 
el receptor del PDGF que se ha relacionado con la hipertrofia del múscu-
lo liso vascular en el desarrollo de la PAH (Humbert et al., 1998). El ima-
tinib como terapia complementaria para la PAH refractaria ha demostrado 
eficacia tanto en informes de casos como en ensayos clínicos, aunque las 
reacciones adversas graves, particularmente el hematoma subdural, son 
motivo de preocupación (Hoeper et al., 2013). Se necesitan ensayos clíni-
cos más grandes antes de que pueda usarse el imatinib en los regímenes 
de tratamiento de la PAH.
Canales de calcio y sus bloqueadores
Un incremento del [Ca2+]cyt en las PASMC causa vasoconstricción pulmo-
nar y es un estimulante importante de la proliferación, la migración y la 
https://booksmedicos.org
581
M
od
ulación
 d
e la fun
ción
 p
ulm
on
ar, ren
al y
 card
iovascular
SECCIÓ
N
 III
A. Factores del endotelio que influyen
 en el estado contráctil del músculo liso
Endotelio
ET-1
Ca2+ Ca2+
PGI2 NO
Membrana
del VSM
CaV1.2/
TRPC6
ETA
cAMP
cAMP
cAMP
Señalización de 
Ca2+mejorada
Señalización reducida 
de nucleótido cíclicocGMP[Ca2
+]i
IP
sGC
Relajación
Antiproliferación
EQUILIBRIO
Contracción
Proliferación
B. Alteraciones en la PAH 
ET-1 PGI2
(Favorece la contracción y la relajación)
NO
Relajación
Señalización
antiproliferativa
DESEQUILIBRIO
Contracción
Proliferación
ET-1
Señalización de
 Ca2+ más normal
Señalización más 
normal de nucleótido cíclico
cAMP cGMP 5'GMP
PDE5
[Ca2+]i
C. Efectos de los medicamentos en la PAH
Ca2+
CaV1.2/
TRPC6
ETA IP
sGC
Relajación
Antiproliferación
EQUILIBRIO RESTAURADO
Contracción
Proliferación
Antagonistas 
del canal 
de Ca2+
Análogos 
de PGI2
Antagonistas
de ETA
NO exógeno,
 Riociguat
Inhibidores
 de la PDE5
Figura 31-7  Interacciones entre el endotelio y el músculo liso vascular en la PAH. A. Equilibrio. En la arteria pulmonar normal, hay un equilibrio entre las influencias 
constrictoras y relajantes que pueden observarse como la competencia entre las vías de señalización de Ca2+ y las vías de señalización de los nucleótidos cíclicos 
en el VSM. La ET-1 se une al receptor de ETA en células del VSM y activa la vía Gq-PLC-IP3 para aumentar el Ca2+ citosólico; la ET-1 también puede acoplarse 
a Gi para inhibir la producción de cAMP. A medida que las células del VSM se despolarizan, el Ca2+ puede entrar a través del canal de Ca2+ de tipo L (Cav1.2) o 
del canal de cationes del receptor de potencial transitorio (TRPC6). Las EC también producen factores relajantes, la PGI2 y el NO. El NO estimula a la sGC, 
causando la acumulación del cGMP en las células del VSM; la PGI2 se une al IPR y estimula la producción de cAMP; la elevación de estos nucleótidos cíclicos 
promueve la relajación del VSM (véanse figuras 31-3, 40-4 y 45-6). B. Desequilibrio. En la PAH, la producción de ET-1 está aumentada, la producción de PGI2 
y de NO se reduce, y el equilibrio se cambia hacia la constricción y proliferación del VSM. C. Equilibrio restaurado. En el tratamiento de la PAH, los antago-
nistas del receptor de la ETA pueden reducir los efectos constrictores de ET-1, y los antagonistas de los canales de Ca2+ pueden reducir aún más la contracción 
dependiente de Ca2+. Se pueden suministrar PGI2 y el NO exógeno para promover la vasodilatación (la relajación del VSM); la sGC puede ser activada farma-
cológicamente (riociguat); la inhibición de la PDE5 puede realzar el efecto relajante del cGMP elevado al inhibir la degradación del cGMP. Por tanto, estos 
fármacos pueden reducir la señalización de Ca2+ y mejorar la señalización de los nucleótidos cíclicos, lo que restablece el equilibrio entre las fuerzas de contrac-
ción/proliferación y relajación/antiproliferación. La remodelación y la deposición de la matriz extracelular por los fibroblastos adyacentes influyen de manera 
positiva y negativa por las mismas vías de señalización contráctil y relajante, respectivamente. Los efectos de los agonistas farmacológicos son denotados por 
flechas verdes y los efectos de los antagonistas por barras T rojas.
https://booksmedicos.org
582
Tratam
ien
to d
e la h
ip
erten
sión
 arterial p
ulm
on
ar
CA
PÍTU
LO
 31
Datos farmacológicos para su formulario personal: terapéuticas 
de la hipertensión pulmonar
Fármaco Indicación Farmacología clínica y consejos
Moduladores de señalización cGMP: inhibidores de la PDE5
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
•	 Terapia	de	primera	línea	para	la	PAH	
moderada (clase funcional II-III)
•	 Administración	oral
•	 Evite	los	nitratos	y	los	antagonistas	alfaadrenérgicos	debido	a	la	hipotensión
•	 Principales	efectos	secundarios:	epistaxis,	dolor	de	cabeza,	dispepsia,	pérdida	de	visión	o	
audición (no sildenafil), rubor, insomnio, disnea, priapismo
•	 El	vardenafil,	actualmente	no	está	recomendado	debido	a	la	evidencia	limitada	de	eficacia	en	la	
PAH
Moduladores de señalización del cGMP: estimulador de la sGC
Riociguat •	 Terapia	de	primera	línea	para	la	PAH	
moderada (clase funcional II-III)
•	 Administración	oral
•	 Eficacia	confirmada	en	pacientes	con	PAH	y	pacientes	con	CTEPH
•	 Efectos	secundarios:	dolor	de	cabeza,	dispepsia,	edema,	náuseas,	mareo,	síncope
agonistas del receptor de IP: prostaciclinas y análogos de prostaciclinas 
Epoprostenol •	 Terapia	de	primera	línea	para	la	PAH	grave	
(clase funcional IV)
•	 Administración	por	infusión	IV	continua
•	 Efectos	secundarios	principales:	dolor	de	mandíbula,	hipotensión,	mialgia,	rubor,	náuseas,	
vómitos, mareos 
•	 Tiempo	de	vida	media	corta	requiere	asistencia	médica	inmediata	por	la	falla	de	la	bomba
Treprostinil •	 Igual	que	para	el	epoprostenol •	 Disponible	como	preparaciones	IV,	SC,	inhaladas	y	orales
•	 Tiempo	de	vida	media	más	prolongado	que	el	del	epoprostenol	con	efectos	secundarios	similares
•	 Los	efectos	adversos	locales	de	la	dosis	SC	puede	mejorar	con	el	tiempo
•	 Administración	oral	para	usarse	sólo	como	monoterapia
Medicamentos en desarrollo para la PaH
Además de los fármacos para la PAH en uso clínico, existen muchos 
medicamentos reutilizados y fármacos recientemente desarrollados que 
tienen beneficios terapéuticos en modelos experimentales de la PH. 
Estos agentes tienen potencial como futuras terapias para la PAH: 
•	 	antagonistas	de	receptores	y	transportadores	de	5HT2B 
(p. ej., LY393558); 
•	 	antagonistas	alóstericos	de	los	receptores	sensores	de	Ca2+ 
(p. ej., NPS2143 y calhex 231); 
•	 	fármacos	que	abren	o	activan	los	canales	de	K+ activados por voltaje 
y por Ca2+ y los canales de K+ sensibles a ATP (p. ej., cromakalim); 
•	 	inhibidores	de	las	cascadas	de	señalización	PI3K/Akt1/mTOR	 
(p. ej., la perifosina,el ipatasertib, y los derivados de la rapamicina, 
el sirolimús, el temsirolimús, el everolimús, el deforolimús); 
•	 	inhibidores	de	la	vía	de	señalización	de	Notch	(p.	ej.,	DAPT	 
y MK-0752); 
•	 VIP;	
•	 	bloqueadores	de	los	canales	de	cationes	del	receptor	de	potencial	 
transitorio (p. ej., 2-APB, ML204, anilina-tiazol); 
•	 inhibidores	de	la	elastasa	extracelular	(p.	ej.,	la	elafina	y	el	sivelestat);
•	 inhibidores	de	la	Rho	cinasa	(p.	ej.,	el	fasudil);	e
•	 inhibidores	de	la	angiopoyetina	1	(p.	ej.,	el	trebananib).	
Algunos de estos medicamentos están ya en ensayos clínicos de fase 3; 
los otros todavía están en desarrollo preclínico. 
remodelación vascular. El [Ca2+]cyt en las PASMC puede aumentar por la 
entrada de Ca2+ a través de los canales de Ca2+ membranales y la moviliza-
ción del Ca2+ a través de los canales de liberación de Ca2+/receptores de 
IP3 en la membrana del SR. El [Ca2+]cyt puede reducirse de tres modos: por 
eflujo del Ca2+ a través de la ATPasa Ca2+/Mg2+ (la bomba de Ca2+ en la 
membrana plasmática), exportación de Ca2+ por el intercambiador de 
Na+/Ca2+, y por secuestro de Ca2+ citosólico en el SR por la Ca2+-ATPasa 
del SR. Hay tres clases de canales permeables de Ca2+ expresados funcio-
nalmente en la membrana plasmática de las PASMC: 1) VDCC, 2) ROC y 
3) los canales de Ca2+ operados por depósito. Éstos son blancos en la tera-
pia actual de la PAH y blancos putativos para la terapéutica del futuro.
Bloqueadores del canal de Ca2+ activados por voltaje
Un subconjunto raro de pacientes (típicamente menos del 5-15% de todos 
los pacientes del grupo I con PAH confirmada por la cateterización del 
corazón derecho) se considera vasorreactivo, que se define como una dis-
minución significativa en la PAP media (un descenso >10 mm Hg de la 
PAP y <40 mm Hg absoluta) mientras se preserva el gasto cardiaco duran-
te la administración del NO inhalado o inyección intravenosa de PGI2 o 
adenosina (Rich y Brundage, 1987). Los pacientes vasorreactivos pueden 
alcanzar una supervivencia prolongada, una mejoría funcional sostenida, 
y una mejoría hemodinámica con la terapia con los CCB (Hemnes et al., 
2015; Rich y Brundage, 1987). La utilidad de la terapia con los CCB en 
pacientes con PAH vasorreactiva fue respaldada por una serie de estu-
dios observacionales bien diseñados (Hemnes et al., 2015; Rich y Brunda-
ge, 1987; Sitbon et al., 2005). 
Uso clínico. La terapia con los CCB puede iniciarse con una dosis baja de 
nifedipina de acción prolongada, amlodipina, diltiazem o verapamilo. La 
dosis se incrementa hasta la dosis máxima tolerada. La presión arterial 
sistémica, la frecuencia cardiaca y la saturación de oxígeno se deben con-
trolar cuidadosamente durante la valoración. Las preparaciones de libe-
ración sostenida de nifedipina, verapamilo y diltiazem están disponibles 
para minimizar los efectos adversos de la terapia, sobre todo la hipoten-
sión sistémica. Los pacientes que responden (definido como asintomáti-
cos o síntomas mínimos) a la terapia con los CCB con una dihidropiridina 
o el diltiazem generalmente se les evalúa la sostenibilidad de la respuesta 
(figura 31-6). 
Efectos adversos y precauciones. Los efectos adversos son comunes con 
la terapia con los CCB. La vasodilatación sistémica puede causar hipoten-
sión, mientras que la vasodilatación pulmonar puede reducir la HPV. La 
pérdida o la inhibición de la HPV puede empeorar el desajuste de la V·/Q· 
] y causar hipoxemia. Los CCB también se pueden asociar con el deterio-
ro de la función del RV debido a su efecto inhibitor sobre el VDCC en los 
cardiomiocitos. La farmacología de los CCB se analiza detalladamente en 
el capítulo 27.
Una visión farmacológica sobre la integración 
de señal en la PaH 
Como se señaló, un desequilibrio de mediadores vasoactivos, de factores 
mitogénicos y angiogénicos, y de las proteínas antiapoptóticas desempe-
ñan un papel importante en el desarrollo de la PAH. Los agentes farma-
cológicos empleados en la PAH se centran en restablecer el equilibrio 
entre la contracción y la proliferación por un lado y la relajación y la an-
tiproliferación por el otro, como se resume en la figura 31-7.
https://booksmedicos.org
583
M
od
ulación
 d
e la fun
ción
 p
ulm
on
ar, ren
al y
 card
iovascular
SECCIÓ
N
 III
Iloprost •	 Alternativa	para	el	epoprostenol	en	terapia	
combinada para la PAH grave (clase funcional 
IV)
•	 Administración	inhalada,	al	menos	2	h	de	diferencia	
•	 Los	efectos	secundarios	incluyen	rubor,	hipotensión,	dolor	de	cabeza,	náuseas,	irritación	de	
garganta, tos, insomnio
Selexipag •	 Alternativa	para	el	epoprostenol	en	la	terapia	
combinada para la PAH grave 
(clase funcional IV)
•	 Administración	oral
•	 Agonista	selectivo	del	receptor	PGI2
•	 Los	efectos	secundarios	incluyen,	dolor	de	cabeza,	dolor	de	mandíbula,	náusea,	diarrea	
antagonistas del receptor de endotelina: administración oral, teratogénica
Bosentán •	 Terapia	de	primera	línea	para	la	PAH	
moderada (clase funcional II-III)
•	 Monitorizar	la	función	hepática	y	los	niveles	de	hemoglobina
•	 Metabolizado	por	el	CYP2C9	y	el	CYP3A4	
•	 Efectos	secundarios:	insuficiencia	hepática,	palpitaciones,	prurito,	edema,	anemia,	infecciones	
respiratorias
Ambrisentán •	 Terapia	de	primera	línea	para	la	PAH	
moderada (clase funcional II-III)
•	 Efectos	secundarios:	edema,	congestión	nasal,	estreñimiento,	rubor,	palpitaciones,	dolor	
abdominal
•	 La	administración	con	ciclosporina	incrementa	los	niveles	de	fármaco
•	 Bajo	riesgo	de	toxicidad	hepática
Macitentan •Terapia	de	primera	línea	para	la	PAH	
moderada (clase funcional II-III)
•	 Metabolizado	por	el	CYP3A4	
•	 Los	efectos	secundarios	incluyen	nasofaringitis,	cefalea,	anemia	
•	 Se	recomiendan	pruebas	de	función	hepática	y	hemoglobina	antes	de	la	terapia
bloqueadores del canal de Ca2+ de tipo l
Nifedipina (acción 
prolongada) 
Amlodipina
Diltiazem
•	 Usar	sólo	en	los	pacientes	con	PAH,	con	
pruebas de vasodilatación positivas
•	 Administración	oral
•	 Los	efectos	secundarios	incluyen	edema,	fatiga,	hipotensión
•	 Diltiazem:	efectos	cronotrópicos	e	inotrópicos	negativos	significativos;
evitar en la bradicardia 
Abreviaturas: PAH: hipertensión arterial pulmonar; ERA: antagonista del receptor de endotelina; CTEPH: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; IV: intra-
venoso; SC: subcutáneo.
agonistas del receptor de IP: prostaciclinas y análogos de prostaciclinas (Continuación)
Bibliografía
Abman SH. Inhaled nitric oxide for the treatment of pulmonary arterial 
hypertension. Handb Exp Pharmacol 2013;218:257–276. 
Barst RJ, Beraprost Study Group. Beraprost therapy for pulmonary arte-
rial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003;41:2119–2125. 
Barst RJ, Primary Pulmonary Hypertension Study Group. A comparison 
of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conven-
tional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 
1996;334:296–301. 
Benza RL, et al. An evaluation of long-term survival from time of diagno-
sis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry.
Chest 2012;142:448–456. 
Budhiraja R. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circu-
lation 2004;109:159–165. 
Bueno M, et al. Nitrite signaling in pulmonary hypertension: mecha-
nisms of bioactivation, signaling, and therapeutics. Antioxid Redox Sig-
nal 2013;18:1797–1809. 
Christman BW, et al. An imbalance between the excretion of throm-
boxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N 
Engl J Med 1992;327:70–75. 
Cockrill BA, Waxman AB. Phosphodiesterase-5 inhibitors. Handb Exp 
Pharmacol 2013;218:229–255. 
Craven KB, Zagotta WN. CNG and HCN channels: two peas, one pod. 
Annu Rev Physiol 2006;68:375–401. 
Davenport AP, et al. Endothelin. Pharmacol Rev 2016;68:357–418. 
Du L, et al. Signaling molecules in nonfamilial pulmonary hypertension. 
N Engl J Med 2003;348:500–509. 
Fedullo P, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am 
J Respir Crit Care Med 2011;183:1605–1613. 
Frumkin LR. The pharmacologicaltreatment of pulmonary arterial 
hypertension. Pharmacol Rev 2012;64:583–620. 
Galiè N, Sildenafilo Use in Pulmonary Arterial Hypertension Study 
Group. Sildenafilo citrate therapy for pulmonary arterial hyperten-
sion. N Engl J Med 2005;353:2148–2157. 
Galie, N, et al. Initial use of ambrisentano plus tadalafilo in pulmonary 
arterial hypertension. N Engl J 2015;373:834-844.
Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboem-
bolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319–329. 
Ghofrani HA, et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial 
hypertension. N Engl J 2013;369:330–340. 
Ghofrani HA, Humbert M. The role of combination therapy in managing 
pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev 2014;23:469–475. 
Giaid A, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with 
pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993;328:1732–1739. 
Girgis RE, et al. Decreased exhaled nitric oxide in pulmonary arterial 
hypertension: response to bosentan therapy. Am J Respir Crit Care 
Med 2005;172:352–357. 
Gomberg-Maitland M, et al. A dosing/cross-development study of the 
multikinase inhibitor sorafenib in patients with pulmonary arterial 
hypertension. Clin Pharmacol Ther 2010;87:303-310.
Griffiths MJ, Evans TW. Inhaled nitric oxide therapy in adults. N Engl J 
Med 2005;353:2683–2695. 
Hemnes AR, et al. Peripheral blood signature of vasodilator-responsive 
pulmonary arterial hypertension. Circulation 2015;131:401–409. 
Hoeper MM, et al. Imatinibmesylate as add-on therapy for pulmonary 
arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study. Circu-
lation 2013;127:1128–1138. 
Humbert M, et al. Platelet-derived growth factor expression in primary 
pulmonary hypertension: comparison of HIV seropositive and HIV 
seronegative patients. Eur Respir J 1998;11:554–559. 
Humbert M, Ghofrani H-A. The molecular targets of approved treat-
ments for pulmonary arterial hypertension. Thorax 2016;71:73–83. 
Ichinose F, et al. Inhaled nitric oxide: a selective pulmonary vasodilator: 
current uses and therapeutic potential. Circulation 2004;109:3106–3111. 
Jing ZC, et al. Efficacy and safety of oral treprostinilmonotherapy for the 
treatment of pulmonary arterial hypertension: a randomized, contro-
lled trial. Circulation 2013;127:624–633. 
Kaufmann P, et al. Pharmacokinetics and tolerability of the novel oral 
prostacyclin IP receptor agonist selexipag. Am J Cardiovasc Drugs 
2015;15:195–203. 
Kawaguchi Y, et al. NOS2 polymorphisms associated with the susceptibi-
lity to pulmonary arterial hypertension with systemic sclerosis: contri-
bution to the transcriptional activity. Arthritis Res Ther 2006;8:R104. 
Kass DA, et al. Phosphodiesterase type 5: expanding roles in cardiovas-
cular regulation. Circ Res 2007;101:1084–1095. 
Kuhr FK, et al. New mechanisms of pulmonary arterial hypertension: 
role of Ca2+ signaling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012;302: 
H1546–H1562.
https://booksmedicos.org
	Botón2: