Enfermedades neurodegenerativas (1)

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Enfermedades neurodegenerativas
Generalidades 
Son enfermedades que afectan el SNC, las más comunes son: la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Estos procesos se caracterizan por la pérdida progresiva de determinadas neuronas en áreas cerebrales circunscritas, con trastornos característicos del movimiento, la cognición o ambos. 
Enfermedad de Parkinson
Cuadro clínico
Enfermedad de Parkinson
Levodopa y carbidopa
La levodopa es un precursor metabólico de la dopamina que restaura la neurotransmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado al aumentar la síntesis de dopamina en las neuronas supervivientes de la sustancia negra. Al principio de la enfermedad, el número de neuronas dopaminérgicas residuales en la sustancia negra alcanza para la conversión de la levodopa en dopamina. Por lo tanto, en los nuevos pacientes, la respuesta terapéutica a la levodopa es constante. 
El problema se presenta con el paso del tiempo porque va disminuyendo el número de neuronas capaces de captar la levodopa administrada de forma exógena y convertirla en dopamina para su subsiguiente almacenamiento y liberación. Como consecuencia, aparecen fluctuaciones en el control motor. El alivio proporcionado por la levodopa es sólo sintomático y su efecto dura el tiempo que el fármaco está en el organismo
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Fármacos 
Mecanismo de acción
Levodopa: en ésta enfermedad hay un déficit de dopamina en la sustancia negra , por en entonces con dicho fármaco se intenta reponerla o compensarla. La dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, por entonces administramos dicho precursor (levodopa) que se transporta activamente al SNC, donde se transforma en dopamina Se requieren altas dosis de levodopa porque gran parte del mismo se descarboxila a dopamina en la periferia y esto provoca efectos adversos: náuseas, vómitos, arritmias cardíacas e hipotensión.
Carbidopa: es el fármaco que se administra en conjunto con el anterior; para reducir sus efectos adversos a nivel periférico, donde disminuye el metabolismo de la levodopa en el tracto gastrointestinal y otros tejidos, ya que es un inhibidor de la “dopa descarboxilasa” , y por consiguiente aumenta la disponibilidad de levodopa en el SNC. La misma no atraviesa la barrera hematoencefálica, y disminuye las dosis necesarias que se deben dar si es que le administro solamente levodopa
 
Enfermedad de Parkinson
Fármacos 
 
Enfermedad de Parkinson
Fármacos 
Acciones: la levodopa reduce temblores, la rigidez, y otros síntomas de dicha enfermedad
Farmacocinética: el fármaco se absorbe rápidamente en el intestino luego de su administración oral. La semivida de la levodopa es de 1-2 hs lo que causa fluctuaciones en su concentración plasmática y, consiguientemente, posibles oscilaciones en la respuesta motora que generalmente el paciente súbitamente presenta la movilidad normal y presente temblores, calambres e inmovilidad. Se debe administrar con el estómago vacío aproximadamente 45 minutos antes de las comidas, ya que los alimentos, especialmente los ricos en proteínas, interfiere en el transporte de la levodopa al SNC, porque compiten con la levodopa por la absorción intestinal y el transporte a través de la barrera hematoencefálica. 
La carbidopa tiene la misma farmacocinética sólo que no atraviesa BHE, pero si se distribuye por leche materna y placenta; y se excreta por via renal
Enfermedad de Parkinson
Fármacos 
 Efectos adversos:
Ansiedad, fatiga, malestar general, hipotensión, taquicardia extra sistólica, sequedad bucal, inmnomio, pesadillas, anorexia, nauseas, vómitos, midriasis, la saliva y la orina pueden tornarse de un color parduzco, alucinaciones visuales y auditivas, movimientos involuntarios, depresión, psicosis
Enfermedad de Parkinson
Fármacos 
Selegilina y rasagilina
La selegilina, a dosis bajas o moderadas, inhibe selectivamente la MAO B (que metaboliza la dopamina), pero no inhibe la MAO A (que metaboliza la noradrenalina y la serotonina). Al disminuir el metabolismo de la dopamina, la selegilina aumenta los niveles de dopamina en el cerebro y refuerza las acciones de la levodopa cuando se administran estos dos fármacos 
Los metabolitos de la selegilina son la metanfetamina y la anfetamina, cuyas propiedades estimulantes pueden producir insomnio si se administra el fármaco después de media tarde. Efectos adversos: insomnios y confusión 
La rasagilina, un inhibidor irreversible y selectivo de la MAO tipo B cerebral, tiene una potencia cinco veces mayor que la selegilina. Efectos adversos: nauseas, vómitos, discinesias, alucinaciones y cefalea 
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Fármacos 
Ellos son: tolcapona y entacapona
Normalmente, la metilación de la levodopa por la catecol-O-metiltransferasa (COMT) a 3-O-metildopa es una vía menor del metabolismo de la levodopa. Sin embargo, cuando la actividad periférica de la dopamina descarboxilasa es inhibida por la carbidopa, se alcanza una concentración significativa de 3-O-metildopa, que compite con la levodopa por el transporte activo al SNC. La inhibición selectiva e irreversible de la COMT por dichos fármacos disminuye las concentraciones plasmáticas de 3-O-metildopa, aumentando la captación central de levodopa y las concentraciones cerebrales de dopamina. 
Enfermedad de Parkinson
Fármacos 
Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa
 Farmacocinética: se administran via oral, y los alimentos no influyen en dicho paso. La tolcapona atraviesa la BHE e inhibe a la COMT en el SNC. Sin embargo, su acción terapéutica principal parece ser la inhibición de la COMT en la periferia. La acción de la tolcapona es relativamente prolongada (debido probablemente a su afinidad hacia la enzima) en comparación con la entacapona, que requiere una administración más frecuente. Los dos fármacos se metabolizan ampliamente. Su eliminación es renal (Tolcapona) y fecal (entacapona). 
 Efectos adversos: diarrea, vómitos, nauseas, hipotensión postural, náuseas, anorexia, discinesias, alucinaciones y trastornos del sueño. Tolcapona produce hepatotoxicidad 
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Fármacos 
Agonistas de los receptores de la dopamina
Ellos son: bromocriptina, ropinirol, pramipexol, rotigotina y apomorfina
Se los puede usar en:
Pacientes Parkinson leve
Pacientes que no toleran la dosis de levodopa o que tuvieron que suspender por sus efectos adversos
Pacientes en tratamiento con levodopa con deterioro por fin de dosis
Tienen efectos neuroprotectores y neuroestabilizadores. Donde puedo dar como monoterapia o combinado con levodopa
Hay que tener en cuenta que si no funciona con uno de éstos fármacos puedo cambiar por otro de la misma familia, por tener distinto perfil de acción y farmacocinética 
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Fármacos 
 Bromocriptina: es un derivado del alcaloide vasoconstrictor ergotamina y un agonista de los receptores de la dopamina. 
Las acciones son parecidas a las que realiza la levodopa, aunque es más común la hipotensión ortostática , la aparición de alucinaciones, estado confusional, delirio, náuseas, pero presenta menos discinesias
 Efectos adversos: puede empeorar los estados mentales en enfermedades psiquiátricas, valvulopatia periféricas, puede dar fibrosis retroperitoneal y fibrosis pulmonar, ulceras gastroduodenales
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Agonistas no ergotamínicos:
Apomorfina: su administración es intramuscular 
Rotigotina: se aplica via transdérmica, en un parche de 24 horas de liberación prolongada 
Pramipexol: es agonista de los receptores D2, D3 y D4. Viene de forma oral y su excreción es renal . Sus efectos adversos son: somnolencia, insomnio, hipotensión, pérdida de peso, aumento de la frecuencia urinaria, trastornos visuales
Ropinirol: su función es estimular los receptores de dopamina del cuerpo estriado e inhibir la secreción de prolactina en hipotálamo e hipófisis. Se administra de forma oral, excretándose por via urinaria.Contraindicado en el embarazo y lactancia, insuficiencia renal y hepática. Efectos adversos: nauseas, vómitos, dolor abdominal, sincope, alucinaciones, confusión
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Amantadina
Posee varias acciones sobre los neurotransmisores que intervienen para causar parkinsonismo como ejemplo el aumento en la de liberación de dopamina, el bloqueo de los receptores colinérgicos y la inhibición de los receptores de glutamato del tipo N-metil-Daspartato (NMDA). Su acción principal es sobre los receptores NMDA
Farmacocinética: administración oral, con amplio metabolismo cruzando BHE, y posee eliminación renal
Efectos adversos: nerviosismo, agitación, confusión y alucinaciones; a dosis altas puede inducir una psicosis tóxica aguda, hipotensión ortostática, retención urinaria, edemas periféricos y sequedad bucal
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Medicamentos antimuscarínicos
Ellos son: benzatropina, el trihexifenidilo, la prociclidina y el biperideno 
Son mucho menos eficaces que la levodopa y sólo se los usa como auxiliares en el tratamiento antiparkinsoniano. Se los emplea en fases precoces de la enfermedad
El bloqueo de la transmisión colinérgica produce unos efectos similares al aumento de la transmisión de la dopamina, por la creación de un desequilibrio en el cociente dopamina/acetilcolina
 Efectos adversos: alteraciones en el estado de ánimo, sequedad bucal y problemas visuales, interfieren en el peristaltismo gastrointestinal y están contraindicados en los pacientes con glaucoma, hiperplasia prostática o estenosis pilórica.
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Fármacos 
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Alzheimer 
Síndrome adquirido que se caracteriza por la
presencia de deterioro de las funciones cerebrales superiores o
cognitivas, por causas de evolución biológica o patológica. Muestra
una evolución progresiva y es producida por lesiones orgánicas
del cerebro que afectan a su funcionamiento de manera más bien
generalizada, donde presenta tres características bien marcadas: A) acumulación de placas seniles, B) formación de múltiples ovillos neurofibrilares, C) pérdida de neuronas corticales, principalmente las colinérgicas.
El tratamiento farmacológico presenta cuatro objetivos: retrasar el deterioro, mantener las funciones conservadas, recuperar alguna de las funciones perdidas y mejorar la calidad de vida del paciente, es decir, es sólo paliativo, donde se tratan los síntomas 
Generalidades 
Alzheimer 
Generalidades 
Alzheimer 
Fármacos 
Inhibidores de la acetilcolinesterasa
Ellos son: donepezilo, galactamina, tacrina, rivastigmina, 
Se propone que la inhibición de la acetilcolinesterasa en el SNC mejora la transmisión colinérgica, al menos en las neuronas todavía funcionales.
Donepezilo, la rivastigmina y la tacrina: son inhibidores no competitivos. Rivastigmina además de bloquear la enzima acetilcolinesterasa, bloquea a la butirilcolinesterasa, por su última accion dicho fármaco se prefiere en estadios avanzados de la enfermedad
Galantamina: ejerce una acción de inhibición competitiva; también puede actuar como modulador alostérico de los receptores nicotínicos en el SNC y aumentar así secundariamente la neurotransmisión colinérgica a través de un mecanismo diferente. 
 Farmacocinética: todos poseen administración oral, Rivastigmina en parches con amplio metabolismo hepático y su excreción es renal
 Efectos adversos: náuseas, diarrea, vómitos, anorexia, temblores, bradicardia y calambres musculares. La tacrina se asocia con hepatotoxicidad. El donepezilo puede producir síntomas extrapiramidales si se combina con risperidona
Alzheimer 
Fármacos 
Antagonistas de los receptores NMDA
Memantina 
Actúa como agonista parcial no competitivo con baja a moderada afinidad por los receptores NMDA, por ser un análogo de la amantadina. 
La memantina no se fija al sitio de unión del glutamato en el receptor NMDA,
sino que bloquea el canal cuando ya está abierto mediante unión a un lugar
de fijación cercano al del Mg, produciendo una inhibición de la entrada de
Ca de naturaleza dependiente de voltaje. Es decir, el canal debe ser activado previamente para que el fármaco se pueda fijar, y así bloquee la
corriente. En consecuencia, se inhibe la entrada de Ca durante la activación tónica
patológica, mientras que se permite la transmisión de señales fisiológicas y
el aprendizaje normal. 
Por otro lado, cuando hay liberación de glutamato mejora dicho mecanismo por medio de la activación del receptor AMPA , para controlar la parte del aprendizaje y la memoria 
Alzheimer 
Fármacos 
 Farmacocinética: se administra por via oral y su absorción en el tubo digestivo es completa, y finalmente se elimina por via renal.
 Efectos adversos: confusión, agitación, nerviosísimo, alucinaciones, confusión, vértigo, fatiga. mareo, estreñimiento y somnolencia
Esclerosis múltiple
Generalidades
 
Forma parte de las enfermedades desmielinizantes, donde suele afecta a pacientes jóvenes, donde dicha enfermedad va a generar inflamación y destrucción de la mielina del SNC, respetando al SNP.
Los síntomas son por afección del nervio óptico (neuritis óptica, papilitis, dolor al movilizar los ojos), médula (ataxia, urgencia miccional, pérdida de sensibilidad, impotencia), tronco del encéfalo (diplopía, oftalmoplejias, afecciones de los pares craneales VI, VII, VIII), cerebelo (nistagmo, ataxia). También se presentan con perdida de memoria, depresión, alteraciones de la marcha, neuralgia del trigémino, vértigo, entre otros
Esclerosis múltiple
Fármacos 
Hay una amplia variedad de fármacos entre ellos encontramos:
Corticoesteroides (p. ej. Dexametasona, prednisona, metilprednisolona ) para tratar los ataques agudos del trastorno. Via oral o intravenosos 
Quimioterapéuticos: ciclofosfamida y azatioprina. 
Interferón β1a e interferón β1b: como moduladores de los interferones y de la respuesta de linfocitos T colaboradores, que contribuyen a las respuestas inflamatorias que conducen a la desmielización de las vainas axónicas. Utilizados para el tratamiento de base 
Mitoxantrona: modifica la respuesta inmunitaria del organismo a través de la inhibición de los procesos inflamatorios mediados por leucocitos que dañan la vaina de mielina y reducen o afectan la comunicación axónica entre células. 
 Efectos adversos: depresión, reacciones locales a la inyección o la infusión, fiebre, mialgias, artralgias aumento de enzimas hepáticas, y leucopenia 
Esclerosis múltiple
Fármacos 
Fingolimod: su acción es modificar la migración de linfocitos, de lo que resulta el secuestro de éstos en los ganglios linfáticos. Éste es el primer medicamento que se da por via oral capaz de disminuir la progresión de la discapacidad, reducir la frecuencia y gravedad de los síntomas de dicha enfermedad. Efectos adversos: bradicardia bloqueos auriculoventriculares
Dalfampridina: su mecanismo consiste en bloquear los de canales de potasio que se administra por vía oral mejora la velocidad de caminata respecto al
placebo. 
Natalizumab: es un anticuerpo monoclonal, que se indica en individuos que los medicamentos anteriores no han tenido resultado
Esclerosis lateral amiotrófica 
 
Riluzol: es un antagonista de los receptores de NMDA, genera la inhibición de la liberación presináptica y postsináptica de ácido glutámico, inactiva los canales de Na dependientes de voltaje e interfiere con los eventos intracelulares posteriores a la unión de los aminoácidos excitatorios en el SNC, lo que evita su acumulación y reduce los procesos tóxicos y muerte neuronal
Farmacocinética: se da por medio de una suspensión que debe ser administrada por vía oral. La suspensión se administra por medio de una jeringa dosificadora graduada.
 
 Muchas 
gracias!!!