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SINDROME DE KLINEFELTER Anomalias de los cromosomas sexuales Menos graves que alteraciones en autosomas Producen como rasgo principal INFERTILIDAD LAS MAS FRECUENTES SON: SINDROME DE TURNER o de BONNEVIE ULRICH o DISGENESIA GONADAL SINDROME DEL TRIPLE X (47, XXX) O SUPERHEMBRA SINDROME DE KLINEFELTER (47, XXY) SINDROME DEL SUPERMACHO (47, XYY) SINDROME DEL CROMOSOMA X FRAGIL O DE MARTIN BELL Gen Shox: El cromosoma X posee en la porción distal de su brazo corto (Xp) una zona denominada PAR-1 (Pseudo Autosómica Región) que escapa a la inactivación. Rao y cols. en 1997 clonaron un gen localizado en la parte distal del PAR-1, al que denominaron SHOX (Short Homeobox containing Gen) implicado en el desarrollo y crecimiento del hueso. Se denomina SHOXY a su alelo en el cromosoma Y. Gen Xist : gen clave en el proceso de inactivación del cromosoma X. Esto asegura que sólo uno de los cromosomas X pueda desempeñar sus funciones, realizándose la compensación de dosis con respecto a varones Gónada primitiva: potencialidad bisexual Gen SRY del cromosoma Y: conmutador del sexo. Gen que escoge el desarrollo testicular. Si el gen SRY y genes que dependen de él, no están presentes ( o no funcionan adecuadamente) el desarrollo de la gónada femenina es por defecto (“default”) Hay ocasiones que en que la opción masculino-femenino se frustra de manera total o parcial. (hermafroditismo con tejidos ovárico y testicular en el organismo) El fenómeno de IMPRINTIG o “impronta génica” provoca diferencias funcionales entre el genoma proveniente de una meiosis femenina y de una meiosis masculina. ENTONCES: el desarrollo sexual humano depende de un proceso dirigido por una simple decisión binaria con solo dos opciones : la actividad o falta de actividad del gen llamado “REGION SEXUAL Del cromosoma Y” o SRY. EN CASO DE ACTIVIDAD DEL GEN SRY que coincide con la presencia de un cromosoma Y, la gónada primitiva del embrión humano de 7 semanas se organiza como testículo. Si el gen conmutador sexual SRY no está presente o se halla inactivado, el camino de desarrollo obligatorio ( constitutivo) es el femenino, con la conversión de la Gónada Primitiva Indiferenciada en ovario en la 9 semana; con entrada en meiosis de las células germinales. A partir de allí se activan otros genes : El de la hormona antimulleriana (HAM) que determina el destino de los conductos genitales. El gen FS1 estimula producción de andrógenos por testículo fetal al encontrar activo el Gen Normal del Receptor de Andrógenos (RA) y el Gen Conversor de la Testosterona en Dihidrotestosterona (5 alfa reductasa). Se induce así masculinización de genitales externos. CARACTERISTICAS DEL CROMOSOMA Y Es uno de los cromosomas de menor tamaño ( el 22 y 21 son más pequeños), es subacrocéntrico, con un brazo largo que posee una gran zona heterocromática terminal ( “Yqh”) Tiene 50 a 60 Mb de ADN En región eucromática hay 12 genes y varios seudogenes (75 en total) Comportamiento meiótico de los cromosomas sexuales A diferencia de los AUTOSOMAS , los GONOSOMAS , que son muy diferentes entre si, se comportan de modo especial durante la profase meiótica de los espermatocitos en el testículo humano: Los AUTOSOMAS se aparean completamente y no muestran una condensación de su Cromatina. Los cromosomas X e Y se aparean parcialmente (sinapsis parcial) , forman un Corpúsculo Condensado llamado “Cuerpo XY” o “ Vesícula Sexual”. La mayor parte no se aparea y constituye las regiones “diferenciales”, que sufren modificaciones secuenciales durante la meiosis que permiten identificar un patrón temporal que permite identificarlas durante el estadio de paquiteno. . REGION PSEUDOATOSOMICA (PAR O RPA) DE GONOSOMAS Esta constituida por 2,5 Mb de ADN y es completamente homóloga en el Cromosoma X e Y. Se da en cada generación de espermatocitos En los espermatocitos se intercambian o recambinan segmentos de PAR entre cromosoma X e Y. La recombinación es obligatoria para formar espermatozoides normales La region pseudoautosómica tiene unos 10 genes. Como vimos en ST, el gen SHOX se relaciona con la estatura. El segmento que se recombina es pequeño y es la llamada: SINDROME DE KLINEFELTER Carlos II de Austria CONCEPTO El síndrome de Klinefelter (SK) es una forma de hipogonadismo masculino debido a esclerohialinosis testicular con atrofia y azoospermia y tasa elevada de gonadotropinas. Es causado a una anomalía de los cromosomas sexuales( la primera que fue descrita en humanos). Y se debe a un cromosoma X adicional. CARIOTIPO XXY. INCIDENCIA: El síndrome de Klinefelter se presenta en aproximadamente uno de cada 400 a 1.000 varones recién nacidos. FACTORES DE RIESGO Las mujeres que resultan embarazadas después de los 35 años tienen una probabilidad ligeramente mayor de tener un niño con este síndrome que las mujeres más jóvenes. RECURRENCIA El riesgo de recurrencia, en el caso de una pareja con un hijo 47,XXY es del 1%. Este riesgo aumenta en mujeres por encima delos 40 años. ETIOLOGÍA Las aneuploidías de los cromosomas sexuales son relativamente frecuentes, y las variaciones en los cromosomas sexuales son las mas habituales de las anomalías genéticas en humanos. El SK ocurre sólo en varones y se debe a la presencia de un cromosoma X extra. Un 75% de estos individuos tienen un cariotipo 47,XXY. Un 20% son mosaicos siendo el mas frecuente el 46,XY/47,XXY. También existen variantes incluyendo 48,XXYY, 48,XXXY, y 49,XXXXY- Un 5% se debe a errores en la meiosis I paterna (50%), y el resto a errores en la meiosis I ó II materna (50%). La fórmula XXY se debe a una no disyunción del cromosoma X en la primera ó segunda división meiótica, siendo más frecuente la aparición de SK en relación a la edad materna más avanzada Esto hace que estos sujetos presenten una cromatina de Barr con masa presente, siendo esto propio de las mujeres por la presencia de 2 cromosomas X. La aparición de más de 2 cromosomas X, ocasiona una patología que se diferencia del cuadro clásico de SK y se denomina polisomía X del varón: 48XXY, 49XXXXY. . CLÍNICA Aunque existe una gran variabilidad clínica en las aneuploidías de los cromosomas sexuales, existen unas características diferenciales con los varones cromosómicamente normales. Fenotípicamente son individuos altos y delgados, con piernas relativamente largas Físicamente no hay ningún dato anómalo hasta la pubertad, en que pueden objetivarse signos de hipogonadismo, con tendencia a la obesidad En las variantes de SK que tienen mas de dos cromosomas X el fenotipo es más anormal, el desarrollo sexual es más deficiente y el déficit intelectual mas grave. Se ha encontrado un sorprendente parecido entre los individuos con cariotipo 49,XXXXY y las personas con síndrome de Down Los hallazgos más frecuentes en los preadolescentes con SK son los genitales externos pequeños y las extremidades inferiores largas. En los adultos la característica más común es la esterilidad. la variante más severa del SK (49,XXXXY) aparece sólo en 1:85 000 Los pacientes con pentasomía del X se presentan con retraso mental variable y retardo del crecimiento que finaliza en una baja talla, microcefalia, dismorfias craneofaciales, hipogenitalismo marcado (micropene, escroto hipoplásico, criptorquidia), atrofia testicular con escasas células de Leydig, malformaciones viscerales (renales) y óseas (sinostosisradiocubital con dificultad de los movimientos de los codos, deformidades vertebrales). Cuanto mayor es el desbalance cromosómico más grave y florido será el fenotipo, infertilidad y virilización inadecuada. El aumento de la edad se asocia con una disminución de la función intelectual. Existen trastornos de la conducta con irritabilidad, agitación, hiperactividad, desobediencia y lenguaje inadecuado, así como mal desarrollo del lenguaje, con gran discrepancia entre las habilidades expresióny las de comprensión. Síndrome de Klinefelter características: • Talla elevada en relación con el padre o hermanos • Mayor acumulación de grasas • Rasgos de la cara ligeramente deformes • Alteraciones en el crecimiento de los dientes • Malformaciones en los genitales, escroto hipoplásico o micropene • Esterilidad por azoospermia • Ginecomastia uno o bilateral, es decir crecimiento de los pechos • Poco vello en el pubis • Gonadotrofinas elevadas en la pubertad • Disminución de la libido • Retraso en el lenguaje, la escritura y la compresión • Apatía • Trastornos emocionales como depresión o ansiedad • Falta de autoestima SIGNOS Y SINTOMAS : en general el diagnóstico es tardío, debido a la pobre expresividad clínica de este síndrome en la infancia. 1) Talla alta: es propia del síndrome de Klinefelter en la edad de la adolescencia, pero en la época prepuberal LA TALLA es de forma habitual. Las proporciones corporales son eunucoides, con aumento desproporcionado de las extremidades inferiores y con inversión del cociente: segmento superior/inferior. Cuando este cociente es inferior a 1 en la edad puberal, sugiere fuertemente la existencia de un SK si se asocia a un cuadro de hipogonadismo aunque sea leve. La velocidad de crecimiento suele aumentar a partir de los 4 – 5 años, y se adopta ya en la infancia un cierto hábito eunucoide. La edad ósea es normal ó poco retrasada, coincidiendo con el retraso puberal. 2) Alteraciones genitales: Los testículos pequeños y duros en la edad prepuberal, pueden presentarse en ocasiones, siendo un hallazgo típico pasada la adolescencia. La presencia de criptorquídea, micropene, hipospadias etc y a veces un fenotipo peculiar, puede orientar al diagnóstico. En la edad puberal, la atrofia testicular es un signo constante, los testiculo son pequeños y su tamaño va involucionando con el tiempo, contrastando con un desarrollo normal del pene y del relativamente normal desarrollo puberal. La histología del testículo demuestra atrofia testicular con hialinización de los túbulos Túbulos seminíferos del testículo ESPERMATOGÉNESIS En el interior de los testículos están los "túbulos seminíferos" que ocupan lobulillos y tienen aproximadamente 200 a 250 lobulillos- tienen de 150 a 250 micrómetros de diámetro y entre 30 y 70 cm de largo. Están s retorcidos y plegados, desembocan finalmente en la llamada "rete testis". Estos tubulos seminíferos permiten el tránsito de espermatozoides del testículo al epidídimo. El epitelio del túbulo está constituido por dos tipos de células: Germinales. Se encuentran en todo el espesor del epitelio del túbulo en diferentes estadios de desarrollo y son las que van a formar el espermatozoide. Somáticas. También llamadas de Sertoli están localizadas en la parte más externa del túbulo seminífero y se unen entre sí y se encargan del cuidado y nutrición de las células germinales, razón por la cual también se denominan "células nodrizas". Testiculo: HORMONAS Las hormonas responsables de la espermatogénesis son las siguientes: Testosterona: responsable de las características sexuales secundarias, es secretada por las células de Leydig o instersticiales. También es secretada por la médula de la corteza suprarrenal pero en menores cantidades en comparación al testículo, también se secreta en las mujeres pero en mínimas cantidades. FSH u hormona folículo estimulante: es secretada por la hipófisis, actúa sobre las células de Sértoli o nodrizas, para que éstas actúen sobre los espermios en desarrollo. LH u hormona luteinizante: secretada por la hipófisis, actúa sobre las células de Leydig o instersticiales para que secreten testosterona. Inhibina: es secretada las células de Sértoli o nodrizas, actúa sobre la hipófisis inhibiendo la secreción de FSH, y con ello deteniendo la espermatogénesis. Hialinización de túbulos seminíferos, atrofia de epitelio germinativo DIAGNÓSTICO EN PEDIATRIA Sólo el screening neonatal en recien nacidos varones para detección de cromatina de Barr en células del epitelio bucal, puede garantizar al 100% un diagnóstico y seguimiento adecuado. La presencia de cromatina de Barr, justificaría la confirmación diagnóstica con la realización de un cariotipo. Dado que este screening no está aún instaurado en nuestros hospitales, los signos de sospecha que pueden ayudar al pediatra serían: 1) En niños pequeños: 2 – 3 años, que presenten retraso psicomotor leve especialmente en el área de lenguaje. 2) Talla alta a partir de los 4 – 5 años, con cierto hábito eunucoide. 3) Alteraciones genitales: micropene, hipospadias, criptorquídea etc. 4) Presencia de incontinentia pigmenti 5) Especialmente en la pubertad, la evidencia de disociación entre un aparente correcto desarrollo puberal: pene, vello pubiano etc, con un volumen testicular pequeño: 5 – 6 ml, y que además no va evolucionando de forma paralela, así como la existencia de ginecomastia. EN DEFINITIVA: El síndrome de Klinefelter, cromosomopatía más frecuente en la edad pediátrica, no está siendo diagnosticada en nuestro medio por los pediatras, debido a la ausencia de screening neonatal, por la escasa expresividad de los signos clínicos en la edad prepuberal, y por la aún no instauración de la obligada atención al adolescente por parte de los pediatras. Si ello se corrigiera, estos niños, adolescentes y sus familias, podrían disponer de una atención temprana en el área psicomotora, orientación y apoyo psicológico familiar y pedagógico, y mejoría evidente de los signos clínicos y aspectos psicológicos en la pubertad. SEGUIMIENTO Se debe tener en cuenta que no todos los varones con cariotipo 47,XXY manifestarán todas estas características. SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICO La masa muscular es poco desarrollada, por lo que el cansancio es mas fácil. Pueden presentar una displasia leve a nivel de la articulación del codo, y clinodactilia del 5º dedo de las manos. La osteoporosis aparece sobre todo en los indivIduos que no reciben testosterona. Los adolescentes presentan escoliosis con mas frecuencia que la población general. Los individuos con cariotipo 48,XXXY pueden tener talla baja y sinóstosis radio- cubital. DESARROLLO SEXUAL La pubertad aparece a una edad normal, pero los testículos no se desarrollan y permanecen pequeños. Debido al exceso de gonadotropina se produce de forma progresiva una hialinización y fibrosis de los túbulos seminíferos, con una inadecuada producción de testosterona y azoospermia en la mayoría de casos, requiriendo por ello tratamiento con testosterona . La mayoría de ellos son infértiles. Ocasionalmente pueden presentar criptorquídia e hipospadias. CAPACIDAD INTELECTUAL El coeficiente intelectual de estos individuos es, ligeramente inferior que el de los varones con cromosomas normales. Dos tercios tienen problemas de aprendizaje, especialmente dislexia. El lenguaje expresivo, la capacidad de procesamiento auditivo y la memoria auditiva son deficientes, lo cual conlleva una menor habilidad para leer y escribir. Los caracteres sexuales secundarios se desarrollan poco. El vello corporal es escaso y la distribución puede ser ginecoide. El tejido celular subcutáneo también puede adoptar una distribución femenina sobretodo a nivel de las caderas, y pueden presentar ginecomastia. La actividad sexual generalmente es normal o levemente deprimida CARÁCTER Los trastornos del comportamiento son frecuentes, especialmente inmadurez, inseguridad, timidez, y poca capacidad de juicio. Les cuesta relacionarse con individuos de su grupo de edad y pueden tener problemas de adaptación social. La depresión es frecuente en estos individuos. SISTEMA NERVIOSO Puede aparecer ataxia. Entre un 20 y un 50% pueden tener un temblor intencional. SISTEMA VENOSO La enfermedad varicosa y las úlceras de extremidades inferiores pueden ser los primeros síntomas de los varones 47,XXY. TEP x hipofibrinolisis! ENFERMEDADESAU T O I N M U N E S Existe un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, tiroiditis de Hashimoto y el lupus eritematoso NEOPLASIAS Los varones XXY con ginecomastia tienen mayor riesgo de cáncer de mama. Se ha descrito una mayor incidencia de tumores germinales extragonadales con afectación principalmente mediastínica. Linfomas. leucemias no linfociticas. Displasias de medula osea. Diabetes tipo II Anomalías asociadas • Cubito valgo, sinostosis radiocubital, coxa valga, pectus excavatum • Clinodactilia, cuarto metacarpiano corto • Hipertelorismo, paladar ojival, paladar hendido, micrognatia, dismorfia y alteraciones dentales, mentón pequeño, mandíbula triangular, epicantus • Criptorquidea, escroto bifido, hipospadias • Distrofia muscular, fatiga, varices • Cardiopatías congénitas, tetralogía de Fallot, enfermedad de Ebstein, comunicación interventricular. • Incontinentia pigmenti . El agrandamiento de los dientes con un adelgazamiento de lsuperficie, denominado taurodontismo, es muy común en el síndrome de Klinefelter y se puede diagnosticar por medio de radiografías dentales A NIVEL PULMONAR: BRONQUIECTASIAS, ASMA BRONQUIAL, EPOC TRATAMIENTO en niños Sin tratamiento estos niños tienen un mayor riesgo de presentar problemas en el desarrollo. Se aconseja tratamiento precoz con testosterona depot, a partir de los 12 años de edad ósea, a dosis inicial de 50 mg cada 3 semanas, en especial en aquellos niños en los que se constata deficit de testosterona; aumentando progresivamente la dosis. Con ello se consigue mejor virilización, aumento de masa muscular y ósea, menos hábito eunucoide y mejor calidad de vida y de los aspectos psicológicos y de personalidad. La realización de un diagnóstico precoz en la infancia, permite trabajar de forma especial sobre el área psicomotora, dar apoyo escolar, especialmente en el área del lenguaje. (PRESENTAN ALTERACION DEL LENGUAJE EXPRESIVO) El tratamiento sustitutivo con testosterona debe empezarse cuando se inicia la pubertad, alrededor de los 12 años. Éste promoverá el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios masculinos, el crecimiento testicular (pero no la función) y el aumento de la masa muscular siendo el resultado una apariencia mas masculina. Ello conlleva un aumento de la autoestima, y mayor energía y concentración. El tratamiento debe ser monitorizado por un especialista para individualizar la dosis en cada caso, y también vigilar la aparición de posibles efectos secundarios como hipercolesterolemia y poliglobulia. La esterilidad no se beneficia con ningún tratamiento pero se ha descrito algún caso de varón 47,XXY que ha podido tener descendencia. SINDROME DEL SUPERMACHO O DE JACOBS CARIOTIPO XYY («cromosoma del crimen») Tener dos cromosomas Y- se ha vinculado con un comportamiento violento y criminal que ha llevado a bautizar al Síndrome de Jacobs -descubridor de esta aneuploidía- como «el cariotipo de la criminalidad». Es cierto que muchos homicidas portan este cromosoma Y doble. Su presencia entre los convictos más peligrosos y sanguinarios es mayor que en la población general. Hoy, 44 años después de que el XYY fuera descrito, genetistas y forenses no creen que los genes conviertan a una persona en un criminal, ya que los factores sociales y ambientales influyen demasiado. Sin embargo, nuevas investigaciones confirman que sí existe cierta vinculación entre el XYY y un comportamiento antisocial. En un estudio publicado por la revista «American Journal of Medical Genetics», investigadores alemanes encontraron el «cromosoma criminal» en el 1,8 por ciento de los agresores sexuales que examinaron. Esta patología fue descrita inicialmente por Jacobs en 1960, quien se interesó fundamentalmente en los rasgos conductuales de los afectados, definidos por la propensión a la violencia y la criminalidad. el síndrome XYY constituye una de las alteraciones cromosómicas más comunes en la población masculina. Por otro lado, diferentes análisis epidemiológicos han determinado que el síndrome XYY presenta una incidencia aproximada de 1 caso por cada 1.000 recién nacidos. En el caso de Estados Unidos, esta patología puede llegar a afectar a unos 5-10 niños recién nacidos diariamente. Los individuos con un cromosoma Y duplicado suelen presentar una serie de patrones comunes: El espermograma revela generalmente una azoospermia (ausencia de espermatozoides) o severa oligospermia (tienen pocos). Tienen dificultades en el lenguaje o problemas de aprendizaje y el fracaso escolar es una constante. Altos (1,80cm) delgados, hipotonía muscular macrocefalia y con acné, tics, temblor de manos y brazos. Temblor de la voz. Es el mayor asesino de la historia de la criminología española. Manuel Delgado Villegas "El Arropiero" se declaró autor de cuarenta y ocho muertes. El Arropiero fue detenido a comienzos de 1971 en el Puerto de Santa María por estrangular a su novia, reconoció que tuvo relaciones sexuales varias veces con el cadáver… Una infancia marcada por la pobreza, el maltrato y unas cualidades físicas desmesuradas hicieron mella en una mente vulnerable a problemas psicológicos. El resultado: un asesino violento y volátil que actuaba por impulso, incapaz de diferenciar el bien del mal. La carrera criminal de Manuel Delgado de Villegas está sembrada de asesinatos bestiales y poco elaborados en los que imperaban la aleatoriedad y el impulso del momento. Acababa con sus víctimas con métodos brutales pero actuando con frialdad y, en ocasiones, dejaba el cadáver irreconocible. Como si sus ataques correspondiesen a brotes psicóticos que lo sumían en un trance. Su crimen más atroz y que más sobrecogió al país fue el cometido contra una anciana de 68 años, a quien después de matar de un golpe en la cabeza y arrojar por un barrando, violó durante los cuatro días posteriores. PATRONES DE LOS CRÍMENES 1.- El “tragantón” o “golpe del legionario” Durante su estancia en la Legión aprendió un golpe de kárate llamado “tragantón” en España con el que se cobraría la vida de muchas de sus víctimas. Se trataba de un fuerte golpe en la garganta, que acabó siendo uno de sus patrones de asesinato, una de sus marcas de identidad. 2.- Las mujeres La mayoría de sus víctimas fueron mujeres. Las mataba estrangulando, utilizando el “tragantón” o con golpes en la cabeza; no existía un modus operandi claro, aunque la brutalidad siempre estaba presente en sus crímenes. 3.- La necrofilia La necrofilia, otro de sus rasgos distintivos, también estaba entre sus prácticas más habituales. . Poseía el cromosoma XYY, llamado “de Lombroso “o de la criminalidad. Los exámenes psicológicos determinaron en Villegas una seria enfermedad mental que le impedía diferenciar entre el bien y el mal. Esta enfermedad le libró de su responsabilidad penal e hizo que no fuera juzgado de forma oficial. Manuel el Arropiero fue internado en un centro psiquiátrico de Madrid durante 20 años, hasta que en 1996 fue trasladado a otro de Barcelona. Falleció por una enfermedad pulmonar en 1998. Manuel Delgado de Villegas ha pasado a la historia de España como el peor asesino que habido en el país. La mayoría de estos criminales tenían en común además del cariotipo 47,XYY, una serie de rasgos que les hacían parecerse unos a otros y que van unidos a esta alteración cromosómica. Tales son: elevada estatura, (más de 1.82 metros, hasta 2 metros), acné, retraso mental, que llegaba en algunos casos a la estupidez, conducta agresiva (a veces violenta) o impulsiva, exacerbada por pequeñas frustraciones, historia temprana de conducta antisocial, dificultad para el aprendizaje escolar, I.Q. de 60 a 80, dificultad para distinguir el bien del mal, desviaciones sexuales (la más frecuente la homosexualidad), historia de agresiones sexuales previas, y manos y pies grandes sin llegar a ser acromegálicas. Entendieron? Graciaspor tu atención!
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