FVIII Y CASCADA DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA EVALUACIÓN EN EL PACIENTE CON SOSPECHA DIAGNÓSTICA DE HEMOFILIA

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FVIII Y CASCADA DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA:
EVALUACIÓN EN EL PACIENTE CON SOSPECHA
DIAGNÓSTICA DE HEMOFILIA
 
El FVIII se sintetiza en las células de Kupffer y endoteliales de los sinusoides hepáticos;
circula en su forma inactiva en el plasma a una concentración de 1 nmol/L estabilizado por
el VWF tipo “chaperona” sintetizado por el endotelio vascular. Los FVIII y FIX interactúan
físicamente en la forma de cofactor no enzimático (FVIII) y proteasa (FIX) para activar al
factor X (FX) en presencia de calcio y una superficie de fosfolípidos de la membrana
plaquetaria por la vía intrínseca de la coagulación sanguínea. El FX activado conduce a la
formación de trombina y ésta a la de fibrina. A su vez, el FX activo y la trombina propician
una mayor activación de los FVIII y FIX por retroalimentación positiva, efecto que
amplifica la cascada de la coagulación. De manera característica, los pacientes con HA
presentan un TTPa alargado, ya que éste evalúa los componentes de la vía intrínseca y
común de la coagulación (excepto los factores VII y XIII) y en cambio muestran un TP
normal, dado que es una prueba que evalúa la vía extrínseca y común de la coagulación
sanguínea (fibrinógeno, protrombina, factores V, VII y X). Sin embargo, el diagnóstico
confirmatorio de HA se establece con valores disminuidos de la actividad del FVIII
(menores a 35%), aparejado con cifras normales de la actividad del FIX, así como una
función y valores normales del VWF; este último parámetro es esencial para el diagnóstico
diferencial con la enfermedad de von Willebrand secundaria a una deficiencia en los niveles
o la función del VWF y con formas alélicas autosómicas dominantes o recesivas (MIM
#613554, #193400, #277480). La actividad residual del FVIII que depende del tipo de
variante patogénica en el gen F8 define a su vez la gravedad de la HA (cuadro 1).
 
del FVIII
CUADRO 1. Principales características clínicas y genotípicas de los fenotipos de HA y lineamientos generales de tratamiento
patogénicas en F8
Fenotipo Actividad Manifestaciones clínicas Tipo de variantes
35% de
los casos
Tratamiento
Grave, < 1%
frecuentes
Sangrado excesivo por
heridas o traumatismos
leves, cirugía o
intervenciones dentales
Manifestaciones durante el
primer año de vida
25 a 30% desarrolla
inhibidores dentro de los 20
a 50 días posteriores al
tratamiento con FVIII
a
1 (40 a 45% y 2% de los
casos, respectivamente)
Puntuales sin sentido, o del
tipo inserción o deleción que
desplazan el marco de lectura
en una región sin tracto
homopolimérico de adeninas
Deleciones parciales o
completas del gen
Infrecuentes: Variante
intrónicas profundas o en
promotor, duplicaciones de
exones completos
Sangrados espontáneos
FVIII derivado de plasma o recombinante (25 a 30 UI/kg/3
veces por semana) o antes de procedimientos diagnósticos
invasivos, quirúrgicos o posterior a un traumatismo (para
alcanzar 50 a 100% de actividad de FVIII)
Administración inmediata de concentrado de FVIII derivado
de plasma o recombinante al inicio de un episodio
hemorrágico para incrementar > 30% (hemartrosis leves) a
100% (HIC) la actividad del FVIIIc
Evaluación de anticuerpos inhibidores a los tres a seis meses
después de haber iniciado el tratamiento con FVIII. En caso
de existir éstos, someter a tratamiento de inducción de la
tolerancia inmunológica (éxito en el 57 a 91% de los casos)
Inversión de los intrones 22 y
15% de
los casos
Infusión intravenosa profiláctica en casa de concentrado de
infrecuente
Sangrado excesivo por
heridas leves, cirugía o
intervenciones dentales
Manifestaciones antes de
Moderado,
que alteran la síntesis,
procesamiento, secreción,
estabilidad o la interacción
del FVIII con el VWF y el
FIX
1 a 5% Sangrado espontáneo
de plasma o recombinante al inicio de un suceso hemorrágico
Valorar la administración profiláctica de FVIII antes de
procedimientos quirúrgicos
Puntuales de sentido erróneo Administración inmediata de concentrado de FVIII derivado
los cinco a seis años
Riesgo bajo para desarrollar
anticuerpos anti-FVIIIb
En ocasiones
deleciones/duplicaciones
grandes en marco o indels que
ocurren en regiones
homopoliméricas de adeninas
Leve, 55%
de los
casos
5 a 35% No hay sangrado
espontáneo
Sangrado anormal ante
cirugía, extracciones
dentarias, heridas o
traumatismos graves
Las manifestaciones se
presentan por lo general en
etapas avanzadas de la vida.
Riesgo bajo para desarrollar
anticuerpos anti-FVIIIb
Puntuales de sentido erróneo
que alteran la síntesis,
procesamiento, secreción,
estabilidad o la interacción
del FVIII con el VWF y el
FIX
En ocasiones
deleciones/duplicaciones
grandes en marco o indels que
ocurren en regiones
homopoliméricas de adeninas
Pueden responder a medidas hemostáticas generalesc
La profilaxis o el tratamiento inmediato de episodios de
sangrado se pueden controlar con desmopresina intravenosa,
subcutánea (0.3 µg/kg) o intranasald
Valorar la administración profiláctica de FVIII antes de
procedimientos quirúrgicos
a Algunos pacientes por laboratorio pueden tener actividades < 1% del FVIII y comportarse como hemofilia moderada. En realidad, 10 a 15% de los
pacientes clasificados como HA grave por laboratorio pueden presentar un fenotipo clínico atenuado. Esta discrepancia se correlaciona algunas veces
con ciertos genotipos [p. ej., variante c.6046C>T o p(.Arg2016Trp)].
b Se calcula que en las formas moderadas a leves de hemofilia la frecuencia del desarrollo de inhibidores es de 6.7% y 13.3% a los 50 y 100 días
posexposición al FVIII, respectivamente.
c Otras modalidades incluyen agentes que inhiben la conversión de plasminógeno en plasmina, antifibrinolíticos (ácido tranexámico y aminocaproico)
o trombina tópica derivada de bovinos o humanos para detener sangrados de piel y mucosas.
d La desmopresina (1-deamino-8-D-arginina) induce la liberación endotelial de VWF, lo cual incrementa dos a cinco veces la actividad del FVIII
circulante. Infortunadamente, el efecto de este fármaco más accesible y sin riesgo infeccioso para los pacientes, tiene la desventaja de presentar
taquifilaxia por el agotamiento de las reservas endoteliales de VWF.
La nomenclatura de todas las variantes enlistadas en el cuadro y el resto del texto se realizó con base en la Human Genome Variation Society
(http://www.hgvs.org/mutnomen/) y en las secuencias de referencia del gen F8: NG_011403.1 RefSeqGene, NM_000132.3 y NP_000123.1.
 
 
FVIII Y CASCADA DE LA COAGULACIÓN SANGUÍNEA:
EVALUACIÓN EN EL PACIENTE CON SOSPECHA
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