Intoxicación por hipoglucemiantes orales

Vista previa del material en texto

Intoxicación por 
hipoglucemiantes orales 
La diabetes consta de un grupo de síndromes caracteriza- 
dos por hiperglucemia; alteraciones del metabolismo 
de lípidos, carbohidratos y proteínas, y aumento del 
riesgo de complicaciones por enfermedad vascular. La 
mayoría de los pacientes pueden clasificarse en 
clínica como con diabetes insulinodependiente (tipo 
1) con destrucción de la célula beta, llevando
usualmente a deficiencia absoluta de insulina, o
diabetes no insulinodependiente (tipo 2) puede
caracterizarse desde predominantemente resisten- cia a la
insulina con deficiencia relativa de insulina o un defecto
secretor con resistencia a la insulina. La diabetes o
intolerancia a los carbohidratos también se relaciona con
algunos otros padecimientos o síndromes como diabetes
gestacional, diabetes relacionada con síndromes genéticos,
endocrinopatías, etc.
Los criterios diagnósticos actuales establecidos por la 
Asociación Americana de Diabetes (ADA) son: 
1. Síntomas más glucosa plasmática casual mayor o
igual a 200 mg/dl, entendiendo como casual cualquier 
hora, sin considerar el tiempo transcurrido desde la ulti- 
ma comida. Los síntomas incluyen poliuria, polidipsia y 
pérdida de peso inexplicada. 
2. Glucosa plasmática en ayuno mayor o igual a 126
mg/dl. Se define ayuno como la ausencia de ingesta ca- 
lórica por al menos 8 horas. 
3. Glucosa plasmática mayor o igual a 200 mg/dl a las
2 horas durante la curva de tolerancia oral a la glucosa. 
La carga de glucosa oral es de 75 g de glucosa anhidra, 
disuelta en agua. 
En ausencia de descompensación aguda, estos valores 
deben ser confirmados al repetirlos en un día diferente. 
No se recomienda la curva de tolerancia oral a la glucosa 
como rutina para uso clínico. 
En esta clasificación se incluye una categoría deno- 
minada glucosa de ayuno anormal, que se considera 
intermedia entre tolerancia normal y diabetes, equiva- 
lente a intolerancia a la glucosa, esta categoría se define 
como glucosa plasmática en ayuno mayor o igual a 110 
mg/dl pero menor de 126 mg/dl. Se escogió una glu- 
cosa de ayuno de 109 como el límite superior normal, 
por ser la concentración a partir de la cual se pierde 
la primera fase de secreción de insulina en respuesta a 
la administración de una carga intravenosa de glucosa 
y se asocia con un riesgo de progresión a daño micro 
y macrovascular. 
La diabetes tipo 2 se ha incrementado en las últimas 
décadas teniendo factores asociados como el incremento 
del tiempo de vida en la población, aumento de la preva- 
lencia de obesidad y disminución de la actividad física. En 
los Estados Unidos cerca del 8% de la población adulta 
y el 19% de la población con edad superior a los 65 años 
tiene diabetes. Teniendo en cuenta que se diagnostican 
800.000 nuevos casos por año, la mayoría correspondiente 
a diabetes tipo 2. 
Una característica de la diabetes es el engrosamiento 
de la membrana basal capilar con un efecto acumulativo 
que es el estrechamiento progresivo de la luz de los vasos, 
lo que causa perfusión inadecuada de regiones críticas 
de ciertos órganos. Estos cambios anatomopatológicos 
contribuyen a algunas de las principales complicaciones 
entre ellas aterosclerosis prematura, retinopatía, glomeru- 
loesclerosis intercapilar, neuropatía, así como ulceración 
y gangrena de las extremidades. La mayoría de los pa- 
cientes con diabetes tipo 2 tienen asociada hipertensión 
y dislipidemia aumentando el riesgo de enfermedad 
cardiovascular. 
Dentro de los esquemas de tratamiento se consideran 
aparte de las medidas no farmacológicas como dieta, ejer- 
cicio y reducción de peso, las medidas farmacológicas que 
incluyen los diferentes tipos de insulina para la diabetes 
tipo 1 y los hipoglucemiantes orales en la diabetes tipo 2, 
que serán los que consideremos en este capítulo. 
Intoxicación por hipoglucemiantes orales • 409
HIPOGLUCEMIANTES ORALES 
Sulfonilúreas 
Son fármacos que estimulan la liberación de insulina al 
unirse con el receptor de superficie que bloquea canales 
de potasio dependientes de ATP en las células b del 
páncreas, despolarizando la membrana permitiendo el 
ingreso de calcio al interior de la célula y de esta manera 
generando un estímulo liberador de insulina. 
Además tienen la capacidad de reducir la secreción de 
glucagón, mejorando la actividad periférica de la insulina. 
Existen dos generaciones de sulfonilureas, las de primera 
generación son de baja potencia, entre ellas se encuentran 
acetohexamida (dymelor®), clorpropamida (diabinese®), 
tolazamida (tolinase®) y tolbutamida (restinón®). 
Las de segunda generación se caracterizan porque 
son 100 veces mas potentes que las anteriores, con ma- 
yor seguridad de administración, éstos son glimepirida 
(amaryl®), glipizida (glucotrol®), gliburide (micronase®), 
glibenclamida (euglucón®). 
Su metabolismo es hepático, tienen una alta 
unión a proteínas mayor al 90%, volumen de distribución 
10 a 15 L/Kg. 
Como reacciones adversas se han descrito trastornos 
gastrointestinales, reacciones de hipersensibilidad, dis- 
crasias sanguíneas como agranulocitosis, hiponatremia y 
síndrome inadecuado de hormona antidiurética, las dos 
últimas relacionadas más con clorpropamida. Produce 
efecto antabuse al interactuar con alcohol, en pacientes con 
daño renal se aumenta el riesgo de producir hipoglucemia. 
La hipoglucemia es el cuadro característico de la so- 
bredosis de sulfonilureas, y esta relacionado directamente 
proporcional con la vida media del medicamento, siendo 
la gliburida el más frecuentemente relacionado con hipo- 
glucemia. Los factores que más influyen en la producción 
de hipoglucemia son edad avanzada, polifarmacia, uso de 
alcohol, microalbuminuria, hipertensión arterial, enfer- 
medad hepática y renal . 
Glibenclamida 
Tiene niveles terapéuticos 40-50 ng/ml, presenta como 
reacciones adversas leucopenia, neutropenia, enuresis, 
nicturia, eosinofilia, hiponatremia, fotosensibilidad, der- 
matitis exfoliativa, hipoglucemia y coagulopatías. 
La hipoglucemia se puede exacerbar si se administra 
concomitantemente con fenilbutazona, anticonceptivos 
orales, hidantoínas, ASA, antiinflamatorios no esteroideos, 
inhibidores MAO. 
Clorpropamida 
Los efectos adversos observados con este medicamento 
son ictericia, hipoglucemia, leucopenia, reacciones de 
fotosensibilidad, hiponatremia, erupciones liquenoides, 
ataxia, neutropenia, decoloración de las heces, eritema 
multiforme, agranulocitosis, síndrome de Steven John- 
sons y colitis. 
La dosis letal en paciente no diabético es de 0.4 mg/ml. 
Tolbutamida 
En los pacientes que toman este medicamento se han 
reportado como efectos adversos leucopenia, neutrope- 
nia, hipotiroidismo, eczema, fotofobia, fotosensibilidad, 
hipoglucemia. 
Biguanidas 
Hipoglicemiantes orales introducidos en el año 1950, son 
derivados de guanina, hidrofílicos de cadena corta, que 
disminuyen las concentraciones de glucosa inhibiendo 
la glucogenólisis hepática y mejorando la sensibilidad 
periférica a la insulina. 
En este grupo se encuentran el metformin y fenfor- 
mín, éste último retirado del mercado en 1997 por alta 
incidencia de acidosis láctica con mortalidad del 50%. 
Metformín 
Medicamento utilizado desde 1957 disminuye la concen- 
tración de glucosa plasmática entre 7 y 45% inhibiendo la 
lipólisis, reduce la concentración de ácidos libres, aumenta 
la captación de glucosa entre un 18-29%, disminuye la 
absorción gastrointestinal así como producción de glucosa 
entre un 9-30%, disminuye la gluconeogénesis, aumenta la 
afinidad por el receptor de insulina periférico y disminuye 
triglicéridos y colesterol. 
Su biodisponibilidad es de 50-60% y disminuye con la 
administración de comida, metabolismo hepático escaso, 
baja unión a proteínas, con eliminación renal entre un 
90 y 100%. 
La complicación mas seria observada con su utili- 
zación es la acidosisláctica que tiene una incidencia de 
0.03/1000 pacientes/año, y se origina por la acumulación 
de ácido láctico una vez disminuye la gluconeogénesis 
hepática a partir de precursores como alanina, piruvato 
y lactato. 
La acidosis láctica producida por el metformín es de 
3 tipos: 
A. Hipóxica no relacionada con el metformín.
B. Por acumulación de Metformín.
C. Mezcla entre la A y B.
El metformín causa pequeños aumentos en las con- 
centraciones de lactato postprandiales sanguíneas, por la 
conversión de glucosa en lactato en la mucosa intestinal. 
Cuando ocurre por sobredosis debe observarse al paciente 
durante 6 a 8 horas, la sintomatología es inespecífica, 
e incluye, náuseas, vómito, diarrea, somnolencia, dolor 
abdominal epigástrico, anorexia, taquipnea y letargia. 
 
 
 
410 • Toxicología 
 
El tratamiento es de soporte, con descontaminación 
gastrointestinal, ventilación mecanica, corrección de 
líquidos y electrolitos así como manejo de hipotermia 
e hipoglucemia y manejo de la acidosis metabólica con 
bicarbonato de acuerdo con el criterio médico. La escasa 
unión a proteínas hace de la hemodiálisis un posible tra- 
tamiento en casos de ingestión masiva, especialmente si la 
acidosis láctica está instaurada, los niveles de metformín 
se correlacionan con los de creatinina sérica en pacientes 
con acidosis láctica. 
Se debe utilizar con precaución en condiciones que 
induzcan hipoxia o hipoperfusión como el EPOC, enfer- 
medad coronaria y enfermedad vascular periférica, o en 
enfermedades hepática y renal por la disminución en la 
depuración de lactato. 
El metformín no causa hipoglucemia cuando es el 
único medicamento comprometido en sobredosis. 
Como otros efectos colaterales se encuentran dolor 
abdominal, náuseas y diarrea, su uso crónico esta asocia- 
do con disminución en la absorción de vitamina B 12 y 
folatos. 
Inhibidores de la  glucosidasa 
 
Son medicamentos que reducen la absorción intestinal 
de almidón, dextrina y disacáridos, al inhibir de manera 
competitiva y reversible el efecto de la glucosidasa a nivel 
del reborde en cepillo del epitelio intestinal, impidiendo 
o retardando la absorción de carbohidratos con la reduc- 
ción de las concentraciones postprandiales plasmáticas 
de glucosa. 
Su acción es local en intestino delgado, absorción 
sistémica de 1-2%, vida media de 2.7 a 9 horas, no hay 
metabolismo y lo que se encuentra en la circulación 
sanguínea se elimina por vía renal. 
Como efectos colaterales de la acarbosa se encuen- 
tran mal absorción intestinal, meteorismo y flatulencia 
relacionados con la dosis, se ha observado elevación de 
transaminasas y disminución de la concentración de hierro 
sérico. La acarbosa no produce hipoglucemia cuando se 
administra sola y lo hace en 1-2% cuando se administra 
concomitantemente con insulina o sulfonilureas. 
Los medicamentos que pertenecen a este grupo son 
acarbosa glucobay®, miglitol®, diastabol®. 
 
Tiazolidindionas 
 
Estos nuevos hipoglucemiantes están disponibles desde 
1997 y actúan disminuyendo la resistencia a la insulina a 
nivel muscular y de esta manera aumentando la captación 
de glucosa, todo esto a través del Receptor Activador de la 
Proliferación de Peroxisomas ( PPAR) un receptor nuclear 
que tiene un efecto regulador en la diferenciación celular, 
en particular de adipocitos, sin intervenir con la síntesis de 
insulina. Además disminuyen la gluconeogénesis así como 
los niveles de triglicéridos, colesterol HDL, hipertensión 
arterial, fibrinolisis anormal y enfermedad coronaria. 
En un 2% de los pacientes se observan alteraciones en 
las pruebas de función hepática, y con menos frecuencia 
una disminución en el hematocrito atribuible a edema, 
aumento en el volumen plasmático y ganancia de peso. 
Se recomienda que los pacientes manejados con estos 
compuestos sean monitorizados con pruebas de función 
hepática. 
Los medicamentos disponibles dentro de este grupo 
son: rosiglitazona®, avandia®, pioglitazona®, actos®. 
 
Repaglinida 
 
La repaglinida (novonorm®) es un compuesto con una 
estructura que difiere de las sulfonilúreas pero que actúa 
a nivel del mismo receptor en los canales de potasio de- 
pendientes de ATP en las células beta del páncreas, tiene 
buena absorción por vía oral, con niveles plasmáticos pico 
a los 30 minutos y vida media de 1 hora, unión a proteínas 
del 97%. Su metabolismo es microsomal hepático, y se 
excreta principalmente por bilis. 
Se puede presentar hipoglucemia con la utilización 
del compuesto solo, aunque con menos frecuencia que 
las sulfonilureas. 
 
CUADRO CLÍNICO 
Los primeros síntomas se pueden percibir con niveles 
de glucemia entre 60 a 80mg/dl principalmente origi- 
nados en el sistema nervioso autónomo, presentándose 
diaforesis, hambre, náuseas, parestesias, palpitaciones, 
temblor, piloerección, cefalea y ansiedad. Los signos 
incluyen taquicardia, incremento de la presión sistólica 
y disminución de la presión diastólica. Con niveles de 
glucosa de 45 mg/dl comienza a presentarse neuro- 
glicopenia, teniendo en cuenta que el cerebro requiere 
aproximadamente 150 mg/dl de niveles continuos de 
glucosa. Se presenta hipotermia, confusión, somno- 
lencia, dificultad para concentrarse, visión borrosa e 
incoordinación motora. 
Niveles de 20 mg/dl se correlacionan con deprivación 
importante de glucosa para el cerebro. Los síntomas in- 
cluyen deterioro progresivo de conciencia hasta llegar a 
coma. La hipoglucemia sostenida llevaría a hemiplejia, 
posturas de descerebración, ataxia, coreoatetosis y sín- 
drome convulsivo. Las áreas más sensibles del cerebro 
a la hipoglucemia son la corteza y el hipocampo y las 
más resistentes son el tallo y la médula espinal. Aunque 
la hipoglucemia se puede presentar tempranamente 
después de la ingesta de los hipoglucemiantes orales, 
debemos tener en cuenta que podemos tener una im- 
portante disminución de los niveles de glucosa incluso 
48 horas después. 
Intoxicación por hipoglucemiantes orales • 411
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
Debemos determinar las causas no tóxicas de hipoglu- 
cemia que incluyen neoplasias como por ejemplo insu- 
linoma, desórdenes endocrinos, enfermedad hepática, 
sepsis, falla renal, ejercicio, enfermedades autoinmunes y 
SIDA. La hipoglucemia puede resultar de la exposición a 
otros medicamentos diferentes de los hipoglucemiantes 
orales como antagonistas beta adrenérgicos, salicilatos, 
opioides, tetraciclinas, sulfonamidas, quinina, quinidina, 
ácido valproico y haloperidol o de sustancias como al- 
coholes y cocaína. 
LABORATORIO 
Obviamente la medición de los niveles de glucosa se cons- 
tituye en el principal análisis paraclínico. Debemos tener 
en cuenta la toma de gases arteriales y la determinación 
de anión gap dentro del esquema de manejo en sobredosis 
por biguanidas. Las pruebas de función hepática son de 
utilidad en pacientes que utilicen por tiempo prolongado 
acarbosa y tiazolidindionas. 
De acuerdo a los diagnósticos diferenciales que se pue- 
dan plantear en la evaluación del paciente se requerirán, 
así mismo, los estudios diagnósticos que consideremos 
necesarios. 
TRATAMIENTO 
Es de relevancia hacer énfasis en que ante cualquier 
paciente que ingrese con el cuadro clínico previamente 
descrito, debemos realizar una historia clínica lo más 
completa posible con especial énfasis en determinar 
patologías previas, consumo de hipoglucemiantes orales 
u otras de las sustancias que mencionábamos como hi- 
poglucemiantes. Debemos tener en cuenta que podemos
tener el cuadro clínico no solo por sobredosis voluntarias
sino por un inadecuado manejo de la medicación, tiempo
prolongado de no ingesta de alimentos o cambios tera- 
péuticos recientes. Ante un paciente con deterioro del
estado de conciencia iniciamos la estabilización de vía
aérea, respiración y circulación (ABC) como primera
medida; además debemos prevenirposibles complica- 
ciones como son neumonía por aspiración, encefalopatía
anóxica y rabdomiolisis. Valoramos rápidamente niveles
de glucosa en sangre e iniciamos tratamiento con dextrosa
intravenosa. En un adulto se recomienda una dosis de 1 
gr/Kg equivalente a 100 cc de DAD 50% o 500 cc de 
DAD 10% según la disponibilidad del servicio. En niños 
la dosis es de 0,5 a 1 gr/kg. Debemos tener en cuenta que 
pacientes severamente desnutridos o con antecedentes de 
alcoholismo requieren la asociación de 100 mg intraveno- 
sos de tiamina con el fin de prevenir la presentación de la 
encefalopatía de Wernicke. En caso de que el paciente no 
responda a la administración de dextrosa debemos pensar 
en otras causas que ocasionen el deterioro del estado de 
conciencia, incluyendo las de origen tóxico. En nuestro 
medio es común la intoxicación con benzodiacepinas 
con fines delictivos. Ante esta posibilidad administramos 
0,5 mg intravenosos de flumazenil con lo cual debemos 
obtener respuesta de 1 a 3 minutos. Si por el contrario 
existe la posibilidad de intoxicación por sustancias opioi- 
des se debe administrar naloxona 0,2 mg intravenosos y 
podemos administrar dosis repetidas hasta llegar a 2 mg. 
La alcalinización urinaria podría ser de utilidad en 
intoxicación por clorpropamida demostrándose dismi- 
nución de su vida media de 49 horas a 13 horas apro- 
ximadamente. En este caso se utilizaría bicarbonato de 
sodio en un bolo de 1 a 2 mEq/kg, con control posterior 
de gases arteriales y pH urinario. Debemos recordar que 
el bicarbonato de sodio se podría utilizar además si se 
presentara acidosis metabólica con un pH menor de 7.1. 
En caso de que se haya presentado ingesta voluntaria 
de una sobredosis del fármaco puede ser de utilidad el 
lavado gástrico siempre y cuando se realice dentro de 
las primeras dos horas después de la ingestión, la admi- 
nistración de carbón activado puede ser útil a una dosis 
de 1gr/kg teniendo en cuenta que haya una adecuada 
protección de la vía aérea, o cuando no exista un riesgo 
elevado de broncoaspiración. 
SECUELAS 
Al no poderse brindar tratamiento oportuno el paciente 
puede presentar importantes secuelas incluida la muerte. 
Las más frecuentes son de tipo neurológico incluyendo 
hemiparesias, alteraciones importantes de la memoria, 
dificultades en el lenguaje, deterioro del pensamiento 
abstracto y ataxia. Hipoglicemias severas se han asociado 
con cambios electroencefalográficos y disminución en el 
cociente intelectual de 6 puntos siendo esto más frecuen- 
te en jóvenes. Se ha podido observar atrofia cortical en 
pacientes con severas hipoglucemias recurrentes. 
 
 
 
412 • Toxicología 
 
 
BIBLIOGRAFIA 
 
ALKHALIL, CH.; ZAVROS, G.; BAILONY, F.; LOWEN- 
THAL, D. Clínical pharmacology physiiology 
conference: Metformín and lactic acidosis (LA). 
International urology and nephrology 34: 419- 
423, 2002. 
DAVID, M. Initial Management of Glycemia in Type 2 Dia- 
betes Mellitus. N EnglJ Med, 2002;347:1342-1350. 
FORD, M.; DELANEY, K., et al. Hipoglycemic oral 
agents. Clinical Toxicology. 2001; 50: 423- 437. 
GOLDFRANK, L.; HOFFMAN, R. Hipoglycemic agents. 
Toxicologic Emergencies, 2002; 40: 593-603. 
HARDMAN, J.; LIMBIRD, LEE. GOODMAN and 
GILMAN. Hipoglucemiantes orales. Las Bases 
Farmacologicas de la Terapéutica. 2000; 60. 
ISAZA, C.; ISAZA, G.; FUENTES, J.; MARULANDA, 
T. Fundamentos de farmacologia en terapéutica, 
2002; 9: 313- 321. 
 
 
KRUSE, J. Metformín-associated lactic acidosis. The 
journal of Emergency Medicin. 2001;20: 267- 
272. 
MANCILLAS, L.; GOMEZ, F.; RULL, J. Diagnóstico 
y clasificación de la diabetes mellitus, conceptos 
actuales. Revista de Endocrinología y Nutrición. 
2002;10: 63-68. 
PARULKAR, A.; PENDERGRASS, M.; GRANDA, R. 
Nonhipoglycemic effects of Thiazolidindiones. 
Annals Internal Medicine. 2001; 134: 61-71. 
RACHMANI, R.; SLAVACHEVSKI, I.; LEVI, Z.; 
ZADOK, B.; KEDAR, Y.; RAVID, M. Metfor- 
min in patients with type 2 diabetes mellitus: 
reconsideration of traditional contraindications. 
European Journal of Internal Medicine. 13 
(2002) 428-433.