Susceptibilidad y efectos genotóxicos de los plaguicidas

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Susceptibilidad y efectos 
genotóxicos de los plaguicidas 
INTRODUCCIÓN 
Cada día el uso de los plaguicidas se incrementa más, 
especialmente en los países en desarrollo, en la agricul- 
tura y los programas de salud pública para el control 
de vectores que transmiten enfermedades. Se estima 
que en Colombia el 40% de la población colombiana 
está directamente expuesta a plaguicidas (Sánchez et 
al, 1995). Es indudable que los plaguicidas nos han 
proporcionado grandes beneficios a nivel económico y 
en la salud pública, sin embargo por su gran actividad 
biológica y por su persistencia en el ambiente estos 
compuestos son potencialmente riesgosos para la sa- 
lud no sólo por los efectos a corto plazo sino también 
por los efectos a largo plazo, como los genotóxicos 
(mutagénicos y carcinogénicos), los cuales no han sido 
cuidadosamente evaluados. 
Según estudios epidemiológicos es bien claro que 
varios problemas de salud han sido asociados con la expo- 
sición a plaguicidas (Brown et al,1990 y Blair and Zahm, 
1995), pero no todas las personas expuestas a estos com- 
puestos desarrollan problemas de salud. Igual pasa con los 
fumadores, según Mattson et al (1978), sólo cerca de un 
10-15% de los fumadores desarrollan cáncer de pulmón. 
Luego es fácil concluir que entre una población expuesta 
a agentes químicos existen individuos más susceptibles 
y en mayor riesgo que otros para desarrollar problemas 
de salud por exposición a químicos. Igualmente puede 
suceder con la exposición ocupacional a los plaguicidas 
por las diferencias en la respuesta entre individuos y 
poblaciones registrados en los estudios epidemiológicos. 
Existe una gran preocupación a nivel mundial acerca 
de los efectos genotóxicos de los plaguicidas en pobla- 
ciones expuestas ocupacionalmente. Estudios (in vitro, 
in vivo y epidemiológicos) sobre la evaluación de los 
efectos genotóxicos de los plaguicidas han constituido 
en los últimas décadas el objeto de trabajo de muchos 
laboratorios (de la industria, instituciones académicas 
y agencias gubernamentales). A pesar de una buena 
cantidad de literatura científica sobre los efectos geno- 
tóxicos tempranos y ocurrencia del cáncer relacionada 
con la exposición a plaguicidas, aún no se puede llegar 
a concluir al respecto. 
Futuros estudios de monitoreo genético de pobla- 
ciones expuestas a plaguicidas para evaluar efectos ge- 
notóxicos se deben implementar además de las pruebas 
citogenéticas tradicionales (AC, ICH, MN) otras pruebas 
que permitan evaluar la real exposición y las variaciones 
genotípicas y fenotípicas entre individuos expuestos, las 
cuales pueden estar influenciadas por la expresión de 
diferentes grados de susceptibilidad a los efectos geno- 
tóxicos de los plaguicidas. 
El avanzado conocimiento de las bases genéticas de 
las variaciones metabólicas de los individuos, ha ofrecido 
nuevas oportunidades y metodologías para estudios sobre 
los efectos genotóxicos de los plaguicidas en poblaciones 
expuestas, que permiten identificar diferentes tipos de 
respuestas entre individuos a los efectos genotóxicos 
de los plaguicidas y susceptibilidad al cáncer ambiental. 
Es un reto para los investigadores de cada país reali- 
zar estudios en poblaciones expuestas a plaguicidas que 
permitan identificar las poblaciones o individuos que, 
por sus características genéticas, son más susceptibles a 
los efectos genotóxicos y a desarrollar ciertos problemas 
de salud por la exposición a los plaguicidas y, de esta 
forma tomar medidas preventivas a la exposición a estos 
agentes genotóxicos y así reducir los riesgos de cáncer y 
otras enfermedades. 
 
256 • Toxicología 
 
EFECTOS GENOTÓXICOS DE LOS PLAGUICIDAS 
 
Estudios sobre la evaluación de efectos genotóxicos 
inducidos por los plaguicidas han sido realizados en su 
gran mayoría in vitro e in vivo, los cuales han aportado 
información de gran valor sobre absorción, biotransfor- 
mación, eliminación de los plaguicidas y sobre los efectos 
genotóxicos por exposición aguda. Uno de los problemas 
de los estudios in vivo es que requieren de extrapolación 
de resultados de una especie a otra, de los efectos a altas 
dosis a efectos de bajas dosis. Estudios en poblaciones 
ocupacionalmente expuestas a plaguicidas aún no son 
concluyentes y por el contrario muchos estudios han re- 
gistrado resultados contradictorios en diferentes partes del 
mundo, los cuales pueden atribuirse a deficientes diseños 
metodológicos (tamaño de la muestra), características 
químicas de los plaguicidas, farmacocinética, concen- 
tración, condiciones de exposición (tiempo-frecuencia), 
empleo de elementos protectores, insuficiente control 
de factores que pueden confundir los resultados, como 
el consumo de cigarrillo, estado nutricional, salud, estilo 
de vida, factores genéticos individuales y de poblacio- 
nes, determinantes de diferencias en el metabolismo y 
deficiencias en la reparación de daños en el DNA, y a la 
expresión alterada de protooncogenes y genes supresores 
(Perera y Santella, 1993). 
Las pruebas citogenéticas como las aberraciones cro- 
mosómicas (AC), intercambio de cromátidas (ICH) y la 
de micronúcleos (MN) en linfocitos de sangre periférica 
de personas expuestas, han sido las más frecuentemente 
empleadas para evaluar los efectos biológicos tempranos 
por exposición a plaguicidas en los diferentes estudios. 
Estas pruebas están bien estandarizadas y han mostrado 
buena correlación para muchos químicos, con la capa- 
cidad de inducir mutaciones puntuales sólo detectables 
a nivel molecular e inducir cambios detectables a nivel 
microscópico (quiebres y rearreglos cromosómicos y 
cambio de partes cromatídicas). 
En la mayoría de los casos la exposición a bajas dosis 
de plaguicidas no induce a suficientes daños que puedan 
ser detectables por las pruebas citogenéticas estándar, 
pero la exposición podría causar problemas de salud a 
largo plazo. 
Según estudios in vitro, in vivo y epidemiológicos, la 
exposición a plaguicidas ha sido asociada con una gran 
variedad de efectos genotóxicos. Resultados de estudios 
en poblaciones ocupacionalmente expuestas son muy 
contradictorios. Algunos estudios reportan incremento 
significante y otros no significante de la frecuencia de 
daños genéticos entre el grupo expuesto y el control. 
Otros estudios registran resultados negativos para varios 
biomarcadores citogéneticos. En conclusión el incremento 
en la frecuencia de AC, ICH y MN ha sido informado 
en algunos estudios por exposición ocupacional a pla- 
guicidas, principalmente en aplicadores, pero algunos de 
estos estudios fallaron en documentar una real exposi- 
ción. Otros estudios que documentaron exposición no 
registraron incremento en la frecuencia de los efectos 
genotóxicos. 
De Cassia et al, 1982, no reportó incremento en la 
frecuencia de AC en manufactureros del methylparathion 
con bajos niveles de colinesterasa, expuestos sólo a este 
compuesto organofosforado. En 1983 Linnainmaa reportó 
resultados negativos en la inducción de ICH en aplica- 
dores del ácido 2,4-D(2,4-dichlorophenoxyacetic) y del 
MCPA (2-melthyl-4chlorophenoxy acetil). Steenland 
et al (1985, 1986) evaluó la frecuencia de ICH y AC 
en linfocitos de sangre periférica de trabajadores ocupa- 
cionalmente expuestos a ethylenedibromi de (EDB); en 
ambos estudios se evaluaron niveles de exposición al EDB. 
En el estudio de 1985 realizó análisis citogenéticos en 
14 aplicadores, antes y después de la exposición al EDB. 
En el estudio de 1986, en 60 individuos con un tiempo 
promedio de exposición de cinco años. Ambos estudios 
registraron incrementos nulos en la frecuencia de AC y 
de ICH. De Ferrari et al, 1991, evaluaron AC e ICH en 
linfocitos de 32 individuos expuestos y hospitalizados 
por cáncer de vejiga y 31 controles. Un significante in- 
cremento en la incidencia de AC e ICH fue observadoen 
ambos grupos expuestos. Pacientes con cáncer mostraron 
rearreglos cromosómicos (dicéntricos, anillos y cuadrirra- 
dios) los cuales no fueron observados en controles y ob- 
servados en baja frecuencia en los individuos expuestos. 
Carbonell et al, 1993, evaluaron ICH y AC en linfocitos 
de trabajadores expuestos a plaguicidas y sólo registraron 
un efecto clastogénico no afectado por los hábitos de 
fumar. Balognesi et al, 1993, en un estudio realizado con 
floricultores de Italia expuestos a diferentes mezclas de 
plaguicidas observaron una significante asociación entre 
la frecuencia de MN y la exposición ocupacional a plagui- 
cidas, un positivo gradiente dosis-respuesta con los años 
de empleo como floricultores. Individuos que trabajan 
en espacios confinados (greenhouses) mostraron mayores 
niveles de MN que los individuos que trabajan en lugares 
abiertos. Pasquini et al, 1996, evaluaron la frecuencia de 
ICH y MN y la presencia de daños en el DNA (prueba 
del cometa) en linfocitos de una población expuesta a 
fungicidas en Italia (48 agricultores). El grupo expuesto 
y el grupo control no mostraron diferencias significantes 
en la frecuencia de ICH. Aunque fumadores del grupo 
expuesto y del grupo experimental presentaron una 
mayor frecuencia de ICH que los no fumadores, por el 
contrario la frecuencia de MN mostró diferencias entre 
el grupo expuesto y el control. 
Hoyos et al, 1996, en un estudio con un número 
adecuado de agricultores expuestos (30) a plaguicidas 
(organofosforados y carbamatos) por 10 años como mí- 
nimo, los cuales no usaban guantes ni vestidos especiales 
protectores y que definitivamente estaban expuestos. La 
población expuesta y la no expuesta fue cuidadosamente 
Susceptibilidad y efectos genotóxicos de los plaguicidas • 257
seleccionada y bien apareada. Los resultados indicaron 
que la exposición a plaguicidas no indujo daños cromo- 
sómicos como lo mostraron las pruebas de AC e ICH en 
linfocitos de sangre periférica. La falta de influencia en 
los fumadores de cigarrillo es consistente con las observa- 
ciones de Kourakis et al, 1992. Aunque previos estudios 
han mostrado efectos genotóxicos por la exposición 
a plaguicidas, los resultados negativos de este estudio 
sugieren que quizá la población estaba expuesta a bajas 
concentraciones de plaguicidas, o que los plaguicidas son 
menos mutagénicos que antes. Puede ser también posible 
que las pruebas estándar empleadas no son lo suficiente- 
mente sensitivas para detectar pequeñas diferencias entre 
el grupo expuesto y el no expuesto. 
Estudios epidemiológicos y de monitoreo genético 
también han permitido evidenciar una variable suscep- 
tibilidad entre individuos de una misma población y 
entre poblaciones, y entre diferentes grupos étnicos a 
diferentes agentes genotóxicos. Es posible que los plagui- 
cidas al igual que otros químicos como los del cigarrillo 
y el butadieno estén causando efectos no detectables 
mediante las pruebas citogéneticas estándar, tales como 
deficiencia en la reparación de daños en el DNA y pro- 
blemas en el metabolismo (activación-detoxificación) de 
los compuestos o metabolitos de los plaguicidas, efectos 
que pueden producir una mayor o menor susceptibilidad 
entre los individuos de una población expuesta a plagui- 
cidas (expresada en mayores o menores riesgos de salud 
como el cáncer). 
SUSCEPTIBILIDAD 
Diferencias individuales 
Las variaciones fenotípicas y genotípicas entre los indivi- 
duos es una característica fundamental de los seres vivos. 
Variaciones individuales han sido observadas a nivel de 
grupos sanguíneos, proteínas, cromosomas, secuencia del 
DNA (heteromorfismo), enzimas y además en procesos 
fisiológicos. Las diferencias biológicas entre los indivi- 
duos hacen que algunas personas sean más susceptibles 
a los problemas de salud (como el cáncer) inducido por 
agentes ambientales. Factores ambientales y genéticos 
son determinantes en el desarrollo de problemas de salud 
y responsables de variaciones entre individuos y entre 
poblaciones en las consecuencias de salud (Wold Health 
Organization, 1993; Schachter et al, 1993; Cohen, 1994), 
pero el ambiente (ejemplo, fumar cigarrillo) es un deter- 
minante mayor del riesgo de cáncer y otros problemas 
de salud. La variabilidad genética de las personas puede 
influir en la farmacocinética de los plaguicidas (absorción, 
distribución, metabolismo, activación, detoxificación y 
excreción) y en la actividad de las enzimas de reparación 
de las lesiones causadas en el material genético, por los 
agentes químicos como los plaguicidas. 
La susceptibilidad individual o de una población a los 
efectos genotóxicos de los plaguicidas (cáncer) puede de- 
pender de varios factores (heredados y adquiridos) como 
diferencias en la exposición (ambiental y ocupacional), 
el metabolismo, la eficiencia de reparación de lesiones 
primarias en el DNA, la expresión alterada de protoonco- 
genes y genes supresores de tumor, el estilo de vida y el 
estado nutricional (Perera y Santella, 1993). No sólo las 
diferencias en susceptibilidad entre especies sino también 
entre humanos han dejado grandes interrogantes, aún no 
esta clara una directa asociación entre el incrementado 
uso de los plaguicidas y la incidencia de enfermedades 
crónicas (Hayes, 1969). Aunque existe una gran preo- 
cupación por identificar cuáles grupos de la población 
pueden estar en mayor riesgo por exposición a químicos 
(Omenn, 1974), no se le ha prestado mucha atención 
a las diferencias individuales de susceptibilidad entre 
individuos o entre poblaciones expuestas a plaguicidas. 
Variaciones fenotípicas y genotípicas en el metabolis- 
mo de los químicos han sido identificadas en poblaciones 
de etnias diferentes y entre individuos, constituyendo este 
hecho una limitante para extrapolar resultados de efectos 
genotóxicos por exposición a plaguicidas entre grupos de 
poblaciones diferentes. Se ha identificado polimorfismo 
fenotípico en una variedad de enzimas responsables de 
los procesos de activación y detoxificación de químicos 
carcinógenos. Se han identificado variaciones del meta- 
bolismo entre individuos, las cuales son referidas como 
polimorfismo genético. Se ha identificado y clonado un 
gran número de genes codificadores de enzimas metabo- 
lizantes de carcinógenos. 
Los procesos metabólicos y la reparación de lesio- 
nes en el DNA están bajo control genético. Recientemen- 
te se ha demostrado que la variabilidad en la respuesta a 
agentes genotóxicos, que se correlaciona con diferentes 
genotipos juega un papel esencial en la respuesta a los 
efectos genotóxicos de los plaguicidas. Alteraciones feno- 
típicas resultantes de mutaciones pueden causar cambios, 
entre otros, ,en las actividades normales de la enzima 
del metabolismo y de reparación de daños en el DNA y 
frecuentemente traen como consecuencias problemas de 
salud como el cáncer (por ser la mutación considerada 
como el primer paso en el proceso de la carcinogénesis). 
En el metabolismo 
La mayoría de químicos son metabolizados por una gran 
variedad de enzimas citosólicas y microsomales. Los pla- 
guicidas (componentes) al igual que otros químicos una 
vez absorbidos (piel, pulmones y tracto gastrointestinal), 
como un mecanismo de defensa del organismo y gracias 
a un gran número de enzimas, pueden ser biotransfor- 
mados antes que éstos sean capaces de interactuar y 
alterar macromoléculas como el DNA (material genético) 
induciendo lesiones que pueden producir mutaciones y 
 
 
 
258 • Toxicología 
 
otros ser excretados (hidrofílicos). En el proceso de la 
biotransformación se han descrito dos fases la I y la II. 
Las enzimas implicadas en el proceso de biotransfor- 
mación de tóxicos ambientales (Caporaso et al, 1992) 
son de dos tipos, las que participan en las reacciones de 
oxidación, reducción e hidrólisis de lafase I (activando) 
y las que participan en las reacciones de biosíntesis y 
conjugación y de la fase II (detoxificando). La activación 
y detoxificación de cualquier agente químico está bajo 
control genético. Recientemente se ha demostrado que 
los genes que codifican las diferentes enzimas metabólicas 
presentan variaciones y polimorfismos en las poblaciones 
humanas, originando diferentes grados de susceptibilidad 
y de respuesta entre individuos y poblaciones a los efectos 
genotóxicos y carcinogénicos de agentes químicos como 
los plaguicidas. Las variaciones entre los individuos en el 
metabolismo de los carcinógenos se consideran como un 
factor determinante de susceptibilidad al cáncer. 
El avance en las técnicas moleculares (PCR y RFLP) 
ha permitido identificar polimorfismo genético para varias 
enzimas metabólicas. La relación del polimorfismo gené- 
tico y carcinogenicidad ha sido extensamente estudiada 
para las enzimas de la fase I, en los genes de citocromo 
P
450 
1A1 (CYP1A1), del citocromo P
450 
2D6 (CYP2D6) 
y del citocromo P
450 
2E1 (CYP2E1), los cuales transfor- 
man químicos inactivos a formas genotóxicas y para la 
paraoxonasa (PON A y B) involucradas en reacciones de 
detoxificación, para las enzimas de la fase II en los genes 
de la glutation-S-transferasa (GSTM1) y de la N-acetyl 
transferasa2 (NAT2) las cuales detoxifican especies reac- 
tivas. Diferencias individuales en el metabolismo de una 
variedad de químicos han sido identificados y realizan un 
papel muy esencial en el desarrollo de problemas de la 
salud como el cáncer. Variaciones metabólicas fenotípicas 
y genotípicas han sido informadas en diferentes grupos 
étnicos y en poblaciones geográficas (Butler et al, 1992, 
Bell et al, 1993 y Lin et al, 1993). Genotipos responsables 
de las diferencias interindividuales en la habilidad para 
activar o detoxificar agentes genotóxicos son reconoci- 
dos como biomarcadores de susceptibilidad. Variaciones 
genéticas en el metabolismo de los plaguicidas se han 
implicado como modificadoras de los efectos genotó- 
xicos, como el inicio en el proceso de la carcinogénesis, 
dando origen a diferencias en la susceptibilidad a efectos 
genotóxicos y carcinogénicos. 
Diferencias individuales en metabolismo de los 
compuestos (fenotipo metabólico) desempeñan un pa- 
pel muy importante en la susceptibilidad de los efectos 
genotóxicos de los plaguicidas (desarrollo del cáncer). 
Genes que codifican enzimas metabolizantes de car- 
cinógenos han sido identificados y clonados y se tiene 
conocimiento de variantes alélicas o defectos genéticos 
que dan lugar a diferentes variaciones. Se han identificado 
genotipos individuales para una variedad de polimorfis- 
mos metabólicos. Todo este avanzado conocimiento ha 
abierto nuevas posibilidades para enfocar los estudios 
sobre efectos genotóxicos de los plaguicidas, teniendo 
en cuenta las diferentes susceptibilidades (inducida o 
heredada) entre individuos o poblaciones. Muchos de 
los genes polimórficos del metabolismo de carcinógenos 
muestran diferencias étnicas en la estructura génica y 
distribución alélica, lo cual ha sido un obstáculo para 
la extrapolación de resultados entre diferentes grupos 
étnicos. Dado el número y variabilidad de las enzimas 
en el metabolismo de carcinógenos ahora identificados 
y a la complejidad de exposición química, la evaluación 
de una sola enzima polimórfica o genotipo puede no ser 
suficiente. Mediante técnicas moleculares los individuos 
objeto pueden ser genotipados por el polimorfismo de 
algunos genes relevantes en el metabolismo de los pla- 
guicidas (Kadlubar et al, 1992 y Idle and Daly, 1993). 
El sistema del citocromo P
450 
(CYP) representa la 
primera línea de defensa contra los químicos lipofílicos 
por su papel en la incorporación de un átomo de oxígeno 
molecular en un compuesto (sustrato). Infortunadamente 
algunos compuestos son activados a formas genotóxicas. 
Luego las enzimas del citocromo P
450 
CYP pueden bien 
activar o detoxificar y realiza un importante papel en 
la carcinogénesis química. Variaciones en estas enzimas 
pueden tener una fuerte influencia sobre el riesgo de 
efectos genotóxicos por exposición a químicos, entre 
ellos los plaguicidas organofosforados porque algunos 
compuestos pueden ser biotransformados por el CYP 
a compuestos reactivos que puedan interactuar con el 
DNA. Hasta el presente han sido caracterizados más de 
35 citocromos P
450 
en humanos. CYP1A1 y CYP2D6 han 
sido las enzimas biotransformadoras más estudiadas, la 
exposición polimórfica de ambas enzimas ha sido asociada 
con susceptibilidad al cáncer (Idle, 1991; Nebert, 1991 
y Harris, 1991). De acuerdo con la rata metabólica de 
los individuos CYP2D6 han sido clasificados como me- 
tabolizadores lentos (PMs) y metabolizadores extrarrá- 
pidos (EMs) de debrisoquina por ser éste el sustrato del 
CYP2D6. El fenotipo EM es asociado con un incremen- 
tado riesgo de varios tipos de cáncer, otros indican que 
no existe tal asociación con el polimorfismo CYP2D6A, 
CYP2D6B, CYP2D6D. 
 
PARAOXONASA 
 
Los insecticidas organofosforados y carbamatos son acti- 
vados por el sistema citocromo P
450 
a metabolitos tóxicos 
chlorpyrifos-oxón y paraoxón, metabolito del insecticida 
parathion (Playfer et al, 1976) los cuales son hidrolizados 
e inactivados por la enzima paraoxonasa (PON) (La Du, 
1988 y Omenn, 1987). En humanos se ha identificado 
polimorfismo genético (debido a su mutación puntual), 
dependiente del sustrato y los individuos, pueden tener 
diferencias en la actividad en la isoenzima A y B con 
paraoxón, parece ser debido a que la forma B es más ac- 
Susceptibilidad y efectos genotóxicos de los plaguicidas • 259
tiva (siete veces más) comparado con la A. Sin embargo, 
ciertos sustratos de la paraoxonasa como el metabolito 
chlorpyrifos-oxón de los plaguicidas parece ser no dis- 
criminatorio entre las dos isoenzimas, mostrando igual 
actividad con cada una (Furlong et al, 1988, 1989). Es 
probable que individuos homocigóticos para la forma B 
de la enzima sean protegidos de los efectos tóxicos de 
los compuestos organofosforados, por lo cual dos formas 
paraoxonasas muestran un metabolismo discriminatorio. 
La baja o alta actividad (fenotipo A y B respectivamente) 
de la PON depende no sólo de su genotipo sino también 
de los niveles de las enzimas. El registro de los estados 
de la paraoxonasa en estudios de monitoreo genético 
sirven como un biomarcador de susceptibilidad, a insec- 
ticidas organofosforados y carbamatos específicos cuyos 
compuestos o metabolitos activos sean hidrolizados por 
esta enzima. La paraoxonasa provee protección contra la 
inhibición de la colinesterasa por el paraoxón y el chlor- 
pyrifos-oxón. Se ha aislado y caracterizado en humanos 
la paraoxonasa (Hassett et al, 1991). 
ENZIMA GLUTATIÓN-S-TRANSFERASA (GST) 
Las enzimas glutation-s-tranferasa (GST) han sido las más 
estudiadas y pertenecen a una familia de enzimas de de- 
toxificación, que sirven como defensa contra los químicos 
reactivos intermedios involucrados en el metabolismo de 
una gran variedad de compuestos eletrofílicos de origen 
exógeno y endógeno. Las GST son reconocidas como 
enzimas de detoxificación por su habilidad para catali- 
zar la conjugación de una gran variedad de compuestos 
hidrofóbicos y electrofílicos con glutationes. Su principal 
función es la detoxificación de compuestos electrofílicos. 
Los sustratos para la GST en su mayoría son xenobióti- 
cos de origen ambiental, muchos de ellos mutágenos y 
carcinógenos como también compuestos terapéuticos. 
Algunos de los sustratos endógenos GST incrementan la 
solubilidad acuosa de los compuestos (Boyland y Chas- 
seaud, 1969), pero las GSTs detoxifican hidrocarburos 
policíclicos aromáticos presentes en la dieta y el humo 
de cigarrillo. También tienen un importante papel en 
seavengingde radicales libres, además protege a la célula 
de efectos deletéreos del estrés oxidativo (Sies y Kettener, 
1988). La GST está involucrada en un metabolismo de 
rango amplio de compuestos de origen endógeno y exó- 
geno. Deficiencia de GST incrementa la susceptibilidad 
a carcinógenos ambientales y una elevada expresión ha 
sido implicada en la resistencia a drogas terapéuticas. 
Las GSTs también pueden ser involucradas en los 
procesos de activación de algunos carcinógenos como 
haloalkanos y haloalkenos (Coles y Kettener, 1990; Ha- 
llier et al, 1993). Se conoce que las enzimas GST están 
involucradas en la detoxificación de plaguicidas (Hodg- 
non et al, 1991). Deficiencia de GST puede incrementar 
la susceptibilidad de individuos a carcinógenos (Board, 
1981 y Seide Grad et al., 1986). Se han identificado en 
humanos algunas isoenzimas llamadas clase alpha, mu, 
phi y theta. En humanos han sido caracterizados dos genes 
polimórficos GSTM1 y GSTT1. En la clase mu hay una 
isoenzima específica, la GSTM1, la cual está ausente en el 
40-45% de los caucásicos. Luego se dice que ellos tienen 
un fenotipo nulo para la GSTM1 y se sugiere que tienen 
un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. Riesgo 
de cáncer de colon y estómago es mayor en individuos 
sin GSTM1 activa (Strange, 1991). 
La susceptibilidad genética ha sido más estudiada con 
relación al polimorfismo genético de la GSTM1 (hereda- 
da en forma autosómica como dominante) responsable 
de la detoxificación de algunos carcinógenos como los 
hidrocarburos policíclicos aromáticos en el humo de ci- 
garrillo. Entre el 40-60% de la población expresa GSTM1. 
El polimorfismo genético expresado por la GSTM1 es 
un factor determinante en la susceptibilidad individual 
a agentes genotóxicos. Se sugiere que esta isoenzima 
pueda servir como marcador genético de susceptibilidad 
para ciertas formas de cáncer. Recientemente el gen de 
glutatión-s-transferasa-T1 (GSTT1) ha sido identificado 
en humanos (Meyer et al, 1991). Este gen produce una 
enzima que cataliza la detoxificación de monophalometa- 
nos epóxidos. Polimorfismo de GSTT1 ha sido informado 
en diferentes etnias. El polimorfismo genético en ambos 
genes (GSTM1 y GSTT1) es modificador del cáncer de 
vejiga entre egipcios (Abdel Rahman, 1997). Individuos 
homocigóticos para los alelos GSTT1-nulo tendrán un 
mayor riesgo de cáncer. 
ENZIMA N-ACETILTRANSFERASA 
Las isoenzimas N-acetiltransferasa (NAT) son codificadas 
en dos loci (Blum et al, 1990). Un loci codifica la enzima 
NAT monomórfica (NATm) la cual no varía entre los 
humanos y es ampliamente expresada en todos los tejidos. 
El otro loci codifica la NAT polimórfica y láminas (NATp) 
presentan diferencias de distribución entre tejidos y este 
locus se expresa en hígado y probablemente en epitelio 
intestinal. Es responsable de las diferencias entre los 
individuos para acetilar ciertas arylaminas e hydrazinas. 
Diferencias en el metabolismo acetilador de estos com- 
puestos fenotípicamente se habla de acetiladores lentos 
(recesivo) y rápidos (dominante). El fenotipo acetilador 
ha sido asociado con diferencias en la susceptibilidad a 
enfermedades. La asociación entre fenotipo acetilador y 
carcinogénesis química ha sido extensivamente investi- 
gada. La N-acetilación representa un mecanismo impor- 
tante de detoxificación en la vejiga para compuestos tales 
como benzidina y 2-naphthylamina a los cuales ciertos 
trabajadores están expuestos ocupacionalmente. Los 
acetiladores lentos se encuentran en un incrementado 
riesgo de cáncer de vejiga, inducido por benzidine (Car- 
twright et al, 1982) y el fenotipo “acetiladores” rápidos 
 
 
 
260 • Toxicología 
 
están en mayor riesgo de diferentes cánceres al de vejiga, 
por la habilidad para activar procarcinógenos (Ladero et 
al, 1991). Las N-acetiltransferasa pueden competir por 
la detoxificación de las aminas aromáticas presentes en 
los plaguicidas. 
La herencia de ciertas enzimas polimórficas que 
participan en las reacciones de la fase I y fase II del 
metabolismo de tóxicos ambientales (Caporaso et al, 
1992), pueden explicar las variaciones de respuesta a los 
agentes genotóxicos como los plaguicidas. Quienes hayan 
heredado un juego desfavorable de genes polimórficos, 
como CYP2D6, CYP2E1 para la activación y GSTM1, 
GSTT1 para detoxificación, presentarán una respuesta 
anormal a los químicos ambientales (Lennard et al, 
1983; Guengerich et al, 1991; Daly et al, 1993). Además 
estas personas han sido asociadas con el desarrollo de 
una variedad de cánceres (Bartsch y Hietanen, 1996). 
Estudios epidemiológicos han demostrado que algunas 
familias muestran predisposición hereditaria al cáncer 
(Tokuhata y Lilenfeld, 1963), predisposición que puede 
ser causada por variaciones individuales en la habilidad 
para metabolizar compuestos químicos. No todas las 
personas expuestas a plaguicidas desarrollan problemas 
de salud por significantes variaciones entre las personas 
y por significantes variaciones étnicas. Luego es bien im- 
portante el papel de la interacción genética y ambiental. 
REPARACIÓN DE DAÑOS DEL DNA 
 
Los plaguicidas una vez biotransformados pueden inte- 
ractuar y alterar el material genético (DNA) causando 
lesiones primarias como aductos al DNA. Estas lesiones 
pueden ser reparadas (removidas) por un complejo 
enzimático que cuida el genoma de las consecuencias 
de estas lesiones en problemas de salud. Como ejemplo, 
la exposición al cigarrillo puede inducir problemas de 
infidelidad en la reparación de daños en el DNA, lo cual 
puede constituir uno de los mecanismos para la inducción 
de serios problemas de salud (Au, 1991). Algún tipo de 
estas lesiones en el DNA por su gravedad pueden llevar 
a la célula a su muerte programada o apoptosis, mientras 
que algunas lesiones la célula las puede reparar correcta- 
mente, otras lesiones repararlas mal o no repararlas. Una 
reparación incorrecta o la no reparación de los daños 
de lesiones primarias pueden permitir mutaciones. Las 
mutaciones pueden ser expresadas en células somáticas 
y en células germinales. Las mutaciones en el DNA son 
eventos irreversibles que cambian el genotipo, el resul- 
tado de un genotipo alterado es un fenotipo cambiado. 
Mutaciones en loci involucrados en la reparación del 
DNA pueden ser responsables de un fenotipo mutador 
y en consecuencia de una mayor susceptibilidad a los 
mutágenos químicos (Haynes and Kunz, 1981). Loeb 
(1991) propuso que “un paso inicial en la progresión de 
tumor es la inducción de un fenotipo mutador”, y que la 
rata espontánea de mutaciones no induce el número su- 
ficiente requerido para muchos tipos de cánceres, pero la 
inducción de un “fenotipo mutador” puede incrementar la 
rata de mutación. Luego el fenotipo mutador es un factor 
de riesgo para el desarrollo de cáncer. La ineficiencia en la 
reparación de daños en el DNA contribuye a la inducción 
de un fenotipo mutador. 
En los procesos de reparación se han identificado más 
de 50 genes y defectos, cualquiera de estos genes puede 
llevar a la célula a una ineficiente reparación y en conse- 
cuencia a una acumulación de daños genéticos causados 
por agentes ambientales que pueden ser expresados 
luego en mutaciones. La infidelidad en los procesos de 
reparación del DNA puede ser un mecanismo crucial en 
la generación de alteraciones genéticas múltiples, espe- 
cíficas para el proceso de carcinogénesis. La herencia de 
genes que codifican enzimas defectuosas para reparación, 
causan errores durante los procesos de reparación y 
predispondría a los individuos a desarrollar cáncer. Este 
fenómeno ha sido bien establecido en pacientes quienes 
tienen deficiencias en la reparación de daños en el DNA 
y están predispuestos a desarrollar cáncer (ejemplos: 
pacientes con xeroderma pigmentosum y síndrome de 
bloom) (los pacientes con xeroderma pigmentososon más 
sensibles a la luz UV) a dosis que no causan problemas 
a la población en general. Las células tienen diferencias 
en la eficiencia para reparar daños en los diferentes genes 
(Hanawalt, 1991). Personas con deficiencias heredadas 
en los procesos de reparación de DNA son muchos más 
sensibles para expresar aberraciones cromosómicas y 
están en mayor predisposición para desarrollar cáncer 
por exposición a agentes genotóxicos. 
Las deficiencias de reparación, causadas por el bloqueo 
de los procesos de reparación sobre el DNA (aductos) o 
por mutaciones de genes que codifican enzimas de repara- 
ción, pueden ser detectadas por la prueba de Challenger, 
la cual es más sensitiva que la prueba de AC estándar que 
permite registrar rearreglo cromosómico, es como indica- 
dor de problemas de reparación del DNA (traslocaciones 
cromosómicas). En conclusión, personas con una limitada 
capacidad para reparar daños en el DNA pueden registrar 
una incrementada frecuencia de efectos genotóxicos por 
la exposición a plaguicidas. Las radiaciones UV han sido 
consideradas como uno de los agentes inductores de daño 
genético (Engel et al, 1988). De Cleaver (1968) fue el 
primero en reportar defectos en la reparación enzimática 
de daños inducidos en el DNA por la luz UV, en pacientes 
con xeroderma pigmentosum (XP). Estudios posteriores 
indican que la mayoría de personas con cáncer tienen 
deficiencias en la reparación de daños en el DNA (Leh- 
mann et al, 1989). Deficiencias en la reparación pueden 
ser documentadas citogenéticamente por el incremento 
de aberraciones cromosómicas en células de pacientes, 
cuando sus células son expuestas a agentes genotóxicos 
como la luz UV en cultivo (Natarajan and Meyers, 1979; 
Susceptibilidad y efectos genotóxicos de los plaguicidas • 261
Bondy et al, 1993; Knight et al, 1993). Además muchos 
síndromes de predisposición al cáncer son debidos a 
deficiencias en la reparación del DNA. 
Au (1992) basado en los conocimientos antes men- 
cionados, desarrolló la prueba de challenger para evaluar 
infidelidad o deficiencia en el proceso de reparación del 
DNA, empleando una prueba citogenética para identificar 
problemas de reparación del DNA basado en la hipótesis 
de que agentes físicos y químicos pueden reaccionar con 
el DNA y proteínas (ejemplo: enzimas de reparación) y 
que pueden aún en bajas dosis interferir con los procesos 
de reparación del DNA. 
La prueba consiste en tomar células de personas ex- 
puestas y no expuestas e irradiar con luz UV para inducir 
daño y de esta forma retar a las células a reparar los daños 
inducidos por la radiación. Por errores en la reparación, 
piezas de DNA pueden unirse a piezas de DNA que no 
les corresponden y rearreglos cromosómicos pueden ser 
detectados como traslocaciones cromosómicas. Aberra- 
ciones, como cromosomas dicentrícos, se forman luego de 
la irradiación y antes de la replicación del DNA (Natara- 
jan et al, 1992). El doctor Au asume que las aberraciones 
cromosómicas observadas inducidas por la radiación son 
indicativas de infidelidad en la reparación del DNA. 
Luego, con la prueba challenger se espera que las células 
de personas expuestas a químicos presenten un mayor 
número de rearreglos cromosómicos que las células de 
personas del grupo control (no expuestos). Si esto ocu- 
rre en estudios con personas expuestas a plaguicidas se 
podría concluir que la exposición a éstos puede inducir 
errores de reparación del DNA y que la infidelidad en los 
procesos de reparación pueden contribuir al desarrollo 
de problemas de salud como el cáncer. 
Luego las diferencias individuales hereditarias en el 
metabolismo (activación-detoxificación) de compues- 
tos xenobióticos como los plaguicidas, para identificar 
individuos susceptibles y no susceptibles, se debe incluir 
en los estudios de monitoreo genético en poblaciones ex- 
puestas a plaguicidas. Los biomarcadores de exposición y 
de efecto de susceptibilidad deben ser tenidos en cuenta, 
los cuales son indicadores de la habilidad de un organismo 
para responder a la exposición de un agente xenobíotico 
y permiten identificar polimorfismo genético entre indi- 
viduos, expresado fenotípicamente en diferencias en el 
metabolismo y reparación de daños del DNA, lo cual in- 
fluye en el desarrollo del cáncer y otras enfermedades. Los 
biomarcadores de susceptibilidad son de gran relevancia 
en la identificación a tiempo de poblaciones e individuos 
en riesgo para establecer una relación exposición-respues- 
ta y en la capacidad de reparación de daños en el DNA 
inducidos por los plaguicidas, pueden explicar por qué 
personas expuestas en iguales condiciones a los plaguicidas 
no son igualmente susceptibles para desarrollar problemas 
de salud. (Schulte y Perera, 1997). Y se podría hablar de 
personas susceptibles y menos susceptibles a los riesgos 
de salud (cáncer) por la exposición a plaguicidas. Luego es 
importante conocer los factores que determinan diferen- 
cias en la predisposición a la genotoxicidad en las personas 
expuestas a plaguicidas y poder identificar individuos o 
poblaciones más o menos susceptibles. 
Por lo tanto es un error extrapolar resultados por expo- 
sición ocupacional a plaguicidas de un grupo de personas 
expuestas a otro igualmente expuesto, de diferentes gru- 
pos étnicos. Se deben hacer estudios en diferentes pobla- 
ciones expuestas a plaguicidas y en diferentes condiciones 
de exposición, para tener un mejor conocimiento sobre 
los efectos genotóxicos por exposición a los plaguicidas. 
SUSCEPTIBILIDAD Y EFECTOS GENOTÓXICOS DE 
LOS PLAGUICIDAS 
El avance de las técnicas moleculares (PCR, RFLPs) han 
permitido identificar formas polimórficas y variación en 
la distribución y en la expresión de genes de enzimas 
de las fases I y II del metabolismo y relacionarlos con 
una susceptibilidad variable a químicos, como indicador 
de predisposición y riesgo de salud. Los pocos estudios 
epidemiológicos moleculares para evaluar los efectos ge- 
notóxicos de los plaguicidas asociados con susceptibilidad, 
se han centrado en la identificación de mutaciones en los 
genes de enzimas del citocromo P
450 
(CYP1A1, CYP2D6 
y CYP2E1) involucrados en la activación, en los genes de 
la glutatión-S-transferasa mu y theta (GSTM1, GSTT1), 
la N-acetil transferasa (NAT acetiladores rápidos y lentos) 
y en la paraoxonasa (PON A y B) involucrados principal- 
mente en reacciones de detoxificación. 
Scarpato et al. (1996) estudiaron la influencia de los 
genotipos GSTM1, GSTT1 y NAT2 sobre la frecuencia 
de AC, ICH y MN en floricultores expuestos a diferentes 
tipos de plaguicidas. Los daños genotóxicos no fueron 
significantemente diferentes en las personas expuestas 
con respecto al nivel de plaguicidas empleados. Los 
genotipos GSTM1, GSTT1, y NAT2 no influenciaron 
la frecuencia de daños genotóxicos entre el grupo de 
floricultores y el grupo control. Personas con genotipo 
GSTM1 nulo quienes fumaban registraron una mayor fre- 
cuencia de aberraciones cromosómicas que los fumadores 
GSTM1 positivo. El polimorfismo NAT2 no pudo ser 
relacionado con una espontánea diferencia inducida en los 
registros genotóxicos estudiados. Más tarde Scarpato et al. 
(1997) incrementaron el número de trabajadores en su 
estudio de 23 a 30 sujetos y los fumadores GSTM1 nulos 
presentaron un significante incremento de aberraciones 
tipo cromatídico. Los efectos fueron más pronunciados 
en las personas con genotipo GSTM1 y GSTT1 nulos, lo 
cual sugiere una posible interacción. 
El más completo y cuidadoso estudio de monitoreo 
genético de una población expuesta a plaguicidas ha sido 
realizado en la Universidad de Texas (Au, in press). El 
estudio evaluó la influencia del genotipo para varios genes 
 
 
 
262 • Toxicología 
 
metabolizantes polimórficos, entre población expuesta 
(20) a plaguicidas y la población control(20) sobre la 
frecuencia de aberraciones cromosómicas en linfocitos 
de sangre periférica. El estudio registró una mayor fre- 
cuencia de aberraciones cromosómicas y deficiencia en la 
reparación del DNA. Análisis genotípico indicó que los 
agricultores con una desfavorable combinación de genes 
del metabolismo (CYP2E1, GSTM1, GSTT1, y PON) 
registraron mayores efectos biológicos que los agricultores 
con un grupo favorable de genes y que los controles. En 
el grupo expuesto a plaguicidas con relación al control 
evaluó en la totalidad de personas del grupo expuesto y 
no expuesto la influencia del polimorfismo de la enzima 
GSTM1 y la GSTT1, CYP2E1 y PON sobre la frecuen- 
cia de AC. Con base en la estratificación genotípica un 
significante incremento de AC se registró en individuos 
expuestos con delección homocigótica del gen GSTT1 
comparado con los que tenían el gen intacto. Individuos 
sin GSTM1 y GSTT1 presentaron un mayor incremento 
de la frecuencia de AC que los individuos positivos para 
GSTM1 y GSTT1. Diferencias no significantes en la fre- 
cuencia de AC se encontraron en relación con CYP2E1 y 
PON. Ellos hallaron que la población expuesta tenía un 
gran número de individuos que poseían una combinación 
de genes favorables. 50% presentaron intactos los alelos 
GSTM1/ GSTT1 comparado con el 20% de la población 
control. 90% de los individuos expuestos tenían el alelo 
normal CYP2E1 comparado al 75% en el control. 45% de 
expuestos tenían el alelo PON B (efecto protector) com- 
parado con 31% del control. Una distribución irregular 
de los genotipos en la población pudo explicar por qué 
los trabajadores expuestos tuvieron más baja frecuencia 
de AC que el control. 
Como ya se dijo antes, estudios epidemiológicos han 
demostrado que algunas familias y grupos étnicos están 
en mayor riesgo de salud por exposición a químicos. Lo 
cual sugiere una predisposición hereditaria que puede ser 
causada por variaciones interindividuales en la habilidad 
para metabolizar procarcinógenos y/o para reparar daños 
en el DNA. En conclusión dependiendo del juego de ge- 
nes heredados por los individuos se determina una mayor 
activación y/o menor detoxificación y eliminación de mu- 
tágenos ambientales asociados con los efectos biológicos 
de los plaguicidas. Individuos que han heredado un juego 
favorable de ciertos genes metabolizantes polimórficos 
pueden estar protegidos contra los efectos genotóxicos 
de los plaguicidas y en consecuencia a la iniciación de 
cáncer. La identificación de polimorfismo genético en 
múltiples genes de las enzimas metabolizantes en los 
estudios de monitoreo genético, permitirá un mejor 
entendimiento y explicar los resultados contradictorios 
sobre la genotoxicidad de los plaguicidas y, además, aclarar 
en forma más acertada los riesgos de salud por exposición 
a plaguicidas en individuos, en lugar de predecir riesgos 
para la población como un todo. 
FUTURAS DIRECCIONES EN EL MONITOREO 
DE POBLACIONES EXPUESTAS A PLAGUICIDAS 
 
Variaciones entre los individuos en el metabolismo de 
carcinógenos y reparación del DNA son influenciados 
por una compleja interacción entre factores adquiridos y 
heredados. Estudios sobre los efectos genotóxicos de los 
plaguicidas hasta el presente, dejan muchos vacíos por 
fallas en los diseños experimentales, falta de control de 
factores que confunden los resultados y por no tenerse en 
cuenta factores genéticos que determinan diferencia en 
la susceptibilidad individual. Los principales problemas 
que se presentan en los estudios que evalúan los efectos 
genotóxicos por exposición a plaguicidas, son el pequeño 
tamaño de la población objeto de estudio, lo que dificulta 
un correcto aparejamiento que controle factores que 
puedan confundir los resultados como edad, sexo, estilo 
de vida... El número de células analizadas por persona y la 
falta de cálculos estadísticos preliminares fueron descritos 
por Whorton et al. (1979) para estimar el tamaño correcto 
de la muestra y el número correcto de células que deben 
ser analizadas por persona y de la mínima diferencia entre 
el grupo expuesto y el control que debe ser detectado en 
el estudio. La detección de un pequeño incremento de AC 
sobre el control requiere de más sujetos o de más células 
por sujeto, se debe incrementar el número de sujetos y el 
número de células. La sensibilidad de la prueba puede ser 
mejorada incrementando el número de sujetos, además 
con un mayor número de individuos se pueden controlar 
mejor los factores que confunden los resultados, con el 
objeto de detectar diferencias en la frecuencia de daños 
genotóxicos entre el grupo de expuestos y el de control, 
si tal diferencia existe. Es bien importante comparar la 
diferencia del grupo y estimar el tamaño de la muestra 
necesaria si la detección de un pequeño incremento re- 
quiere de más sujetos y más células. 
Recientemente se ha podido concluir gracias a las 
técnicas moleculares, que las variaciones individuales en 
el metabolismo de agentes genotóxicos y en la eficiencia 
de reparación de daños en el DNA realizan un papel 
determinante en las diferentes respuestas a los efectos 
genotóxicos de los químicos. La herencia de cierto juego 
de genes como por ejemplo GSTM1 y GSTT1 afecta la in- 
ducción de efectos biológicos para fumadores de cigarrillo 
e igualmente los efectos de muchos agentes genotóxicos 
(Norpa, 1997). El genotipo de los genes GSTM1 y GSTT1 
involucrados en procesos de detoxificación puede ser una 
buena opción porque los genes mutados son mantenidos 
en una frecuencia alta en la población (50 y 30% respec- 
tivamente) y por esta razón se deben realizar estudios 
con poblaciones con un buen número de individuos. Es 
difícil extrapolar hallazgos negativos en trabajadores para 
producir similares resultados negativos en otras poblacio- 
nes igualmente expuestas y no se han dado explicaciones 
satisfactorias a los resultados contradictorios. 
Susceptibilidad y efectos genotóxicos de los plaguicidas • 263
Es prioritario evaluar los efectos genotóxicos de los 
plaguicidas en diferentes grupos de poblaciones expues- 
tas (productores, aplicadores, agricultores). Se debe dar 
preferencia a los formuladores o manufacturadores, 
quienes representan el grupo de mayor riesgo cuidando 
o poniendo mayor atención a los diseños metodológicos
como tamaño de la muestra, control de factores que
confunden los resultados, medidas o estimación de expo- 
sición, selección de población expuesta y control, tiempo
de toma de las muestras.
Futuros estudios para evaluar los efectos genotóxi- 
cos por exposición a bajas dosis de plaguicidas además 
de las pruebas citogenéticas estándar (AC, ICH y MN) 
deben incluir la prueba de hibridación fluorescente in 
situ (“tandem probe FISH labeling), la cual mediante el 
empleo de sondas de DNA específicas de centrómeros y/o 
telómeros ha incrementado la resolución para identificar 
y cuantificar cambios en humanos y en otros mamíferos, 
es más sensible (Pin Kely Straume, 1986; Eastmond y 
Pinkel, 1990). Permite detectar quiebres cromosómicos e 
intercambios en metafases y en interfases de poblaciones 
expuestas a bajas concentraciones de plaguicidas. Rupa 
(1995) reportó una significante frecuencia mayor de 
quiebre e hiperdiploidias en células de personas expues- 
tas a plaguicidas comparados con el control. Además la 
identificación de polimorfismo genético para identificar 
variaciones individuales que permitan relacionar los efec- 
tos genotóxicos con un polimorfismo genético especifico 
entre individuos y establecer información más precisa 
para la predicción de riesgos de salud (ejemplo, cáncer), 
por exposiciones a los plaguicidas y en consecuencia 
poder establecer un control de exposición y presenta- 
ción de los riesgos individuales al cáncer y la prueba de 
challenger, para evaluar la eficiencia de reparación de 
dañosen el DNA. Según Au (1998) “todas estas nuevas 
metodologías incluidas en los estudios serán muy útiles 
en reducir discrepancias en los resultados sobre efectos 
genotóxicos de los plaguicidas y permiten evaluar en 
forma más consistente los riesgos de salud”. 
Objetivo más específico de los estudios de monitoreo 
genético en poblaciones expuestas a plaguicidas, es poder 
identificar individuos que se encuentren en un mayor 
riesgo de desarrollar problemas de salud. 
CONCLUSIONES 
La inclusión de factores de susceptibilidad en los estu- 
dios de monitoreo genético en poblaciones expuestas a 
plaguicidas, sería de gran utilidad en los problemas de 
salud ocupacional y en las medidas de regulación del 
uso de plaguicidas. 
El empleo del polimorfismo genético como biomar- 
cador de susceptibilidad en los estudios de monitoreo 
genético en poblaciones expuestas a plaguicidas, es clave 
para obtener una más confiable información sobre los 
efectos genotóxicos de los plaguicidas. 
Se deben incluir biomarcadores de exposición, efecto 
y susceptibilidad (genotipos) para evaluar el riesgo de 
poblaciones expuestas a plaguicidas y poder tomar me- 
didas de prevención entre personas y poblaciones más 
susceptibles a los efectos genotóxicos de los plaguicidas. 
Los estudios de monitoreo genético en poblaciones 
expuestas a plaguicidas deben ser cuidadosamente selec- 
cionados y diseñados 
 
 
 
264 • Toxicología 
 
 
 
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