Toxicodinamia

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Toxicodinamia 
INTRODUCCIÓN 
Para entender las acciones de un xenobiótico es necesa- 
rio considerar los efectos producidos sobre los sistemas 
biológicos en sus diferentes niveles de organización, 
desde el más simple hasta el más complejo. Estos niveles 
incluyen: moléculas biológicas, estructuras subcelulares, 
células, tejidos, órganos, sistemas, organismo completo, e 
incluso, en el nivel de mayor complejidad, el efecto que 
el xenobiótico puede desencadenar sobre las relaciones 
entre los organismos. 
La toxicodinamia puede ser definida como el estudio 
de los efectos biológicos de las sustancias tóxicas. Este 
estudio profundiza hasta el nivel celular y molecular al 
establecer los mecanismos de acción de tales sustancias. 
A través de éstos mecanismos se pueden delinear las se- 
cuencias completas (al menos en teoría) y la multiplicidad 
de efectos de cada toxico. Aunque en estos aspectos es 
igual a la farmacodinamia, la toxicodinamia implica una 
diferencia importante con la primera, mientras que los 
esquemas posológicos del consumo de medicamentos 
favorecen una interacción específica con un blanco mo- 
lecular, en el caso de las sustancias tóxicas, la exposición a 
una elevada concentración de dichas sustancias entraña la 
posibilidad de una interacción relativamente inespecífica 
con varios blancos moleculares. 
En este capítulo se revisan de forma general los 
mecanismos que contribuyen a la toxicidad, aportando 
la base fundamental necesaria para la comprensión de 
las particularidades toxicodinámicas que se analizan en 
detalle para cada uno de los grupos de xenobióticos tra- 
tados en otros capítulos. Una buena comprensión de estos 
fenómenos por parte del personal médico posibilitará, 
tanto una apropiada aproximación diagnostica como, un 
adecuado manejo terapéutico para los pacientes intoxi- 
cados, y seguramente facilitará la concepción de nuevas 
alternativas de tratamiento. 
MECANISMOS DE ACCIÓN TOXICOLÓGICA 
Los efectos tóxicos de la mayoría de sustancias se derivan 
de su interacción, en un rango de concentraciones, durante 
cierto período de tiempo, con uno o varios blancos mole- 
culares ubicados en algunos sitios en el organismo. Estos 
blancos moleculares son principalmente componentes 
celulares de tipo proteico, cuya perturbación funcional, 
debida a la interacción con el tóxico (o sus metabolitos), 
inicia una serie de cambios bioquímicos y fisiológicos 
que dan cuenta de las respuestas biológicas que podemos 
observar en los organismos intoxicados. 
Blancos moleculares 
La mayoría de los blancos de acción toxicológica se 
pueden clasificar dentro de cualquiera de los siguientes 
grupos de proteínas: 
Receptores 
Aunque tradicionalmente todos los blancos de acción 
molecular han sido denominados como receptores, en 
los últimos años este término se ha restringido a aquellas 
macromoléculas celulares que están encargadas directa y 
específicamente de la comunicación celular. Cada célula 
expresa un grupo específico de receptores y no otros, 
esto la capacita para responder solo ante ciertos estímulos 
químicos. Los receptores cumplen con las funciones de 
reconocimiento y transducción; es decir, unen selectiva- 
mente los ligandos endógenos, pero además convierten la 
información proveniente de tales ligandos en una forma 
que las células puedan interpretar, para generar un cambio 
de su estado previo, ya sea alterando la transcripción del 
DNA, activando o inhibiendo proteínas reguladoras o 
cambiando la permeabilidad de sus membranas; razón por 
la cual son indispensables para el inicio de la regulación 
de algunas funciones bioquímicas. Adicionalmente, los 
receptores son las únicas proteínas que pueden terminar 
siendo activadas o inhibidas por la interacción con los 
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xenobióticos, mientras que cualquiera de los otros grupos 
solamente puede ser inhibida por tal interacción. 
Para un mejor entendimiento se han propuesto al- 
gunas clasificaciones; primero, una división acordde al 
lugar en la célula en el que se encuentran, de acuerdo a 
su ubicación los receptores se clasifican en receptores de 
membrana plasmática y receptores intracelulares; segun- 
do, una división funcional que se aplica especialmente a 
los receptores de membrana dependiendo de la vía de 
señalización celular que involucren. Existen tres grandes 
grupos de receptores de membrana plasmática: acopla- 
dos a proteínas G, tipo canales iónicos y con actividad 
enzimática, mientras que los receptores intracelulares 
funcionalmente pueden caracterizarse como factores de 
transcripción. 
Enzimas 
Son macromoléculas celulares que se encargan de cata- 
lizar la reacción de conversión de un sustrato en uno o 
varios productos. Su ubicación es diversa, pueden encon- 
trarse como constituyentes de las membranas celulares, 
disueltas en el citosol o en el interior de las vesículas 
celulares e incluso pueden estar en el espacio extracelular. 
Bombas 
Son proteínas de membranas celulares que se encargan 
de los procesos de transporte activo primario, es decir, 
aquel tipo de transporte en contra de gradientes de 
concentración con gasto energético directo proveniente 
desde el ATP. 
Transportadores 
También son proteínas de membranas celulares, pero 
estas, a diferencia de las bombas, se encargan de proce- 
sos de transporte activo secundario, es decir, aquel tipo 
de transporte en contra de gradientes de concentración 
con gasto energético proveniente de los gradientes de 
concentraciones de otras sustancias y que indirectamente 
depende del consumo de ATP. Según la forma en que 
realizan el transporte se clasifican en cotransportadores 
y contratransportadores (simportadores y antiportadores 
respectivamente). 
Canales iónicos 
Tienen igual ubicación que bombas y transportadores, 
se encargan de procesos de difusión facilitada. En este 
grupo solo tendremos en consideración a los canales ió- 
nicos operados por voltaje, es decir, aquellos canales cuyo 
estado funcional de apertura o cierre del poro depende 
fundamentalmente de las condiciones eléctricas de las 
membranas celulares, ya que otros tipos de canales iónicos 
como aquellos operados por ligando quedan abarcados 
bajo el concepto de receptores, mientras que de los ca- 
nales iónicos operados mecánicamente se sabe muy poco 
de alteraciones funcionales ocasionadas por xenobióticos. 
Adicionalmente, debemos considerar otros blancos 
no proteicos de acción toxicológica como son los lípidos, 
coenzimas, ácidos nucleicos, iones e incluso el agua. La 
interacción del xenobiótico con algunas de estas sustan- 
cias simplemente altera el microambiente celular que es 
esencial para un adecuado funcionamiento; por ejemplo, 
pueden perturbar la osmolaridad, el equilibrio ácido- bá- 
sico o la estabilidad de las membranas celulares. 
Reacción del tóxico con su blanco molecular 
En última instancia, la mayoría de sustancias tóxicas actúa 
sobre moléculas endógenas con base en su reactividad 
química. La unión de las sustancias tóxicas a los diferentes 
blancos moleculares puede involucrar cualquiera de las 
tipos de interacción conocidos (puentes de hidrógeno, 
fuerzas de Van der Waals, fuerzas hidrofóbicas, enlaces 
iónicos y enlaces covalentes). En la mayoría de los casos es 
probable que se requiera una combinación de estos tipos 
de interacción, pero el caso de los enlaces covalentes es 
de especial importancia ya que este tipo de interacción 
es esencialmente irreversible desde el punto de vista de 
la función biológica, y es de esperar que los efectos de 
los xenobióticos persistan en el tiempo, no solo hasta 
que las concentraciones plasmáticas o tisulares disminu- 
yan, sino hasta que las células hayan reparado el daño o 
sintetizado nuevos componentes biológicos (al menos 
en su mayor parte). La unión, en una buena proporción 
de casos, involucra una complementariedad estructuraly química entre el blanco de acción y el xenobiótico, 
pero un número apreciable de tóxicos se caracteriza por 
interacciones carentes de tal complementariedad y que 
son completamente inespecíficas, pero favorecidas por la 
reactividad química y la alta concentración; por ejemplo, 
la extracción de átomos de hidrógeno y la transferencia 
de electrones. 
Consecuencias de la interacción 
La interacción entre el tóxico y su molécula blanco de 
acción tiene dos posibles consecuencias funcionales 
generales: 
Alteración de la función del blanco molecular: De- 
pendiendo de la molécula blanco, el tóxico puede esti- 
mular o inhibir la función de dicha molécula, e incluso 
la inhibición puede ser debida al deterioro estructural o 
a la destrucción. 
Formación de nuevos antígenos: Es el mecanismo por 
el que se producen reacciones de hipersensibilidad. La 
interacción del tóxico (comportándose como un hapteno) 
con una molécula blanco, en un organismo predispuesto, 
desencadena el reconocimiento como extraño del com- 
plejo con la subsiguiente respuesta inmune en contra. 
 
 
 
72 • Toxicología 
 
LA RESPUESTA TÓXICA Y SU RELACIÓN 
CON LA CONCENTRACIÓN 
Para la gran mayoría de efectos desencadenados por los 
xenobióticos uno de los conceptos fundamentales es que 
existe una clara correlación entre la concentración y el 
grado de respuesta del sistema biológico. Cómo logran 
los tóxicos una alta concentración en intima proximidad 
con su blanco y cómo evolucionan temporalmente dichas 
concentraciones son preguntas motivo de análisis en el 
capítulo de cinética, pero se debe tener en cuenta que los 
procesos cinéticos y dinámicos se llevan a cabo en forma 
conjunta, secuencial o paralela, y la integración de dichos 
procesos puede ayudar a mejorar nuestra comprensión 
de los cambios que ocurren en la respuesta clínica con 
el tiempo. 
Para efectos del análisis práctico de la interacción de 
un tóxico con su blanco molecular tomaré como prototi- 
po a los receptores. La simplificación de dicho problema 
nos llevaría entonces a la consideración representada en 
la figura 8.1. 
 
Figura 8.1. La interacción de la sustancia tóxica (T) con los recep- 
tores (R) lleva a la formación de un complejo tóxico – receptor (TR) 
que puede tener las consecuencias funcionales que se menciona- 
ron previamente. 
 
 
Teniendo en cuenta que una de las consecuencias fun- 
cionales de tal interacción es la alteración de la función, 
es conveniente en este momento hacer claridad acerca 
de algunos conceptos: 
 
Agonista 
Es aquel xenobiótico que al unirse con los receptores, es 
capaz de cambiar su estado de actividad y de esta manera 
desencadena una respuesta biológica, que es observable 
y medible. 
La representación del cambio en la respuesta en rela- 
ción con la concentración usualmente se realiza a través 
de las denominadas curvas graduales. (Figura 8.2). 
En esta gráfica se puede observar que hay un in- 
cremento de la respuesta a medida que se aumenta la 
concentración del agonista hasta que se logra un límite 
biológico. Esto ha sido explicado por la capacidad pro- 
gresiva de ocupación de los receptores, hasta que se al- 
canza un nivel de ocupación que desencadena la máxima 
respuesta. De otro lado, hay una porción de la curva que 
es lineal y la respuesta varía de una forma proporcional 
al cambio de la concentración de la sustancia, lo cual 
permite predecir con cierta exactitud el cambio en la 
respuesta de acuerdo a la variación en la concentración 
de la sustancia. 
 
Figura 8.2. Representación esquemática de la relación entre la 
concentración y la respuesta. 
 
Antagonista 
Es aquel xenobiótico que inhibe o bloquea una respuesta 
que es ocasionada por otra sustancia y siempre lleva im- 
plícita una situación de interacción. Los mecanismos para 
ocasionar antagonismo son diversos y pueden explicar 
tanto la toxicidad desencadenada por alguna sustancia, 
como las estrategias terapéuticas para tratar de revertirla. 
Es por ello que vale la pena ilustrar los mecanismos y sus 
características en forma separada. 
• Antagonista competitivo. Es aquel xenobiótico que in- 
hibe la respuesta ocasionada por otra sustancia, debido 
a que la interacción con el blanco de acción ocurre en 
el mismo sitio molecular y la unión es mutuamente 
excluyente. 
• Antagonista no competitivo. La unión del xenobió- 
tico se produce en el mismo blanco de acción que la 
sustancia cuya respuesta es bloqueada, pero la inte- 
racción ocurre en un dominio diferente y la unión no 
es mutuamente excluyente. 
• Antagonista reversible. El complejo que se forma en- 
tre el antagonista y su blanco molecular se disocia en 
el tiempo, existe una dinámica de unión y separación 
entre ambas sustancias. 
• Antagonista irreversible. El complejo que se forma 
entre el antagonista y su blanco molecular no sufre 
disociación en el tiempo, o por lo menos la dinámica 
de separación es demasiado lenta. 
• Antagonista fisiológico. Este tipo de antagonismo solo 
es aplicable a aquellas sustancias que se comportan 
como agonistas en otro receptor diferente al de la otra 
sustancia (que también es un agonista). Dichos recep- 
tores están dispuestos funcionalmente para provocar 
respuestas contrarias. 
• Antagonista químico. En este caso dos sustancias se 
combinan en solución, el antagonista al combinarse 
con la otra molécula impide su interacción con el 
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blanco de acción y de esta manera bloquea el efecto. 
• Antagonista indirecto. La unión del xenobiótico se
produce en un blanco molecular diferente al de la
sustancia antagonizada, pero el blanco molecular del
xenobiótico está relacionado secuencialmente con la
misma respuesta.
Con la información suministrada por las curvas graduales 
se puede caracterizar una de las propiedades más impor- 
tantes de los xenobióticos antagonistas y es la posibilidad 
de superabilidad de su efecto. (Figura 8.3). 
Figura 8.3. Representación esquemática del antagonismo. A: ago- 
nista solo; A + B: agonista en presencia de un antagonista no supe- 
rable; A + C: agonista en presencia de un antagonista superable. 
Variación en la respuesta 
Uno de los aspectos más interesantes en relación con la 
respuesta a los xenobióticos es la gran variabilidad que 
presentan los diferentes organismos de una población 
en la respuesta (variación interindividual), e incluso en 
un mismo organismo en diferentes momentos (variación 
intraindividual). Las variaciones pueden ser cuantitativas 
o cualitativas. Las variaciones interindividuales cuantita- 
tivas se aprecian fácilmente en las curvas dosis-respuesta
cuantales y nos permiten clasificar a los individuos como
pertenecientes a tres grandes grupos: hipersusceptibles,
normosusceptibles e hiposusceptibles. (Figura 8.4), de- 
pendiendo de la cantidad de xenobiótico que deba ser
administrado para producir la respuesta. Mientras que las 
variaciones cualitativas no se pueden representar gráfica- 
mente, pero corresponden a respuestas diferentes a la que 
usualmente se espera de un xenobiótico; por ejemplo, las 
reacciones de hipersensibilidad y algunas idiosincrásicas. 
Figura 8.4. Curva dosis-respuesta cuantal donde se puede apre- 
ciar la variabilidad interindividual en la respuesta a los xenobióticos. 
EL PROBLEMA DE LA SELECTIVIDAD 
EN TOXICOLOGÍA 
Las clasificaciones de los xenobióticos tratan de tener en 
cuenta los principales mecanismos de acción, pero como 
se comentó en la introducción, a las altas concentracio- 
nes que logran las sustancias tóxicas en los organismos, 
es altamente improbable que la unión ocurra específi- 
camente en un único blanco molecular, usualmente la 
regla será la interacción con varios blancos moleculares. 
Como resultado de esta situación podemos percibir varios 
efectos de un mismo tóxico en un organismo (en una 
buena proporción debido a varios mecanismos de acción) 
y aunquepuede presentarse cierta selectividad por un 
blanco particular sobre el cual se centra el tratamiento 
y la administración de antídotos, muy probablemente 
una única medida farmacológica no será suficiente para 
manejar la gravedad y complejidad de algunas intoxica- 
ciones. Así el conocimiento de estos problemas y la pericia 
del clínico lo orientará certeramente en la definición de 
estrategias para guiar un buen resultado terapéutico en 
los pacientes intoxicados. 
 
 
 
74 • Toxicología 
 
 
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