Toxicidad hepática

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Toxicidad hepática. Mecanismos 
RECUENTO HISTÓRICO 
Durante la última década ha habido una explosión en la 
investigación y el conocimiento de un grupo de enzimas 
hepáticas agrupadas bajo el término de “citocromo P450”. 
Para poder entender mejor el metabolismo de las diferen- 
tes sustancias a nivel hepático, es importante conocer la 
cronología de los descubrimientos en ese campo. 
En la década de los 40 el desarrollo tecnológico 
permitió aislar fracciones subcelulares relativamente 
puras en el tejido hepático. En este momento se aisló el 
retículo endoplasmático liso y rugoso en forma conjunta, 
pero podían ser selectivamente precipitados del lisado de 
hepatocitos, formándose unas fracciones de color rojizo 
a los que llamaron microsomas. 
Durante los primeros años de la década de 1950 
se descubrió que cuando NADPH se unía a los mi- 
crosomas, éstos eran capaces de catalizar la mayoría 
de las transformaciones de las drogas que ocurrían en 
el hígado sano. 
Posteriormente los investigadores se dedicaron a ana- 
lizar el metabolismo hepático de cientos de compuestos, 
encontrando que la gran mayoría eran llevados a dos tipos 
de reacciones: oxidación y conjugación. La oxidación 
insertaba un átomo de oxígeno a la droga, formando por 
lo general un compuesto hidroxilo (hidroxilación), y la 
conjugación suministraba a la droga o a su metabolito un 
grupo polar por medio de un enlace covalente, formando 
un grupo hidrosoluble. Este tipo de reacciones se llamó 
respectivamente “reacciones de fase I” y “reacciones de 
fase II”, debido a que muchas de las drogas estudiadas 
requerían primero de una reacción de oxidorreducción 
para después poder ser conjugadas. 
En la década de los 60 se comenzó a utilizar el nombre 
de los citocromos, cuando se logró caracterizar en los mi- 
crosomas hepáticos un pigmento rojo muy similar al de 
grupo heme. Este pigmento era intensamente absorbido 
por una longitud de onda de 450 nanómetros de donde 
resulta su nombre “cytochrome pigment-450”. 
Ya en los 70 se sugirió que este pigmento rojo debía 
ser compuesto por múltiples enzimas ya que era inconce- 
bible que una sola enzima realizara tantas y tan diversas 
acciones. Por otra parte se observó que de acuerdo con 
el estímulo que se realizara sobre los sistemas micro- 
somales se producían diferentes pigmentos que absor- 
bían diferentes longitudes de onda entre los 448 y 450 
nanómetros. El intento por purificar cada uno de estos 
pigmentos determinó la existencia de 20 tipos diferentes 
y posiblemente existan alrededor de 50 a 100 tipos que 
aún están por descubrir. 
PRINCIPIOS BÁSICOS 
La mayoría de las drogas que son administradas son de 
tipo liposoluble. Esta propiedad es de importancia para 
absorción oral y para la difusión pasiva a través de las 
membranas de los enterocitos. Una vez la droga llega al 
torrente sanguíneo, debe sufrir una conversión a un com- 
puesto hidrosoluble para poder ser eliminada. El órgano 
encargado de llevar a cabo esta reacción es el hígado. 
El hígado tiene la capacidad de convertir las sustancias 
lipofílicas en hidrofílicas. Esta propiedad está dada por la 
estructura peculiar de su endotelio; éste se encuentra en 
íntimo contacto con los sinusoides sanguíneos por medio 
de unos espacios que contienen los poros transcelulares 
o fenestraciones, que permiten el paso de la mayoría de
proteínas. De esta manera las proteínas pueden difundir
fácilmente desde los sinusoides al espacio de Disse, don- 
de entran en contacto con la membrana citoplasmática
del hepatocito y de allí difundir pasiva o activamente al
interior de la célula, donde se convertirán en sustancias
hidrosolubles que serán excretadas en la bilis hacia el
tubo digestivo.
PRODUCCIÓN DEL DAÑO HEPÁTICO 
Muchas drogas y otros compuestos son tóxicos cuando se 
consumen en gran cantidad. Sin embargo, en una minoría 
Toxicidad hepática. Mecanismos • 855 
de los casos se puede producir toxicidad con cantidades 
consideradas como terapéuticas. Este tipo de reacción 
impredecible es la que se ha llamado idiosincrásica. Las 
reacciones idiosincrásicas pueden, en ocasiones, corres- 
ponder a reacciones inmunológicas. 
La hepatotoxicidad por drogas se puede producir al 
menos de dos formas. Primero, cuando la droga per se 
hepatotóxica en una persona que tiene limitada la depu- 
ración o la función excretora. Este tipo de eventos puede 
suceder en personas que tengan hepatopatía crónica, o 
que estén consumiendo múltiples drogas que utilicen 
los mismos sistemas enzimáticos en forma tal, que éstos 
se tornen insuficientes. La segunda forma, y tal vez más 
corriente, es cuando una droga sufre una conversión a 
un metabolito potencialmente tóxico. 
La investigación básica sobre los mecanismos por los 
cuales se produce intoxicación hepática inducida por 
drogas plantea, al menos, dos hipótesis. Una sugiere que 
la unión de las proteínas de los metabolitos intermedios 
activos a grupos thiol y a otros grupos funcionales sean 
los inductores de la toxicidad. La otra hipótesis postula 
que la hepatotoxicidad es la respuesta al estrés oxidativo: 
oxidación de thioles, peroxidación de lípidos y alteración 
en la homeostasis del calcio. 
MODIFICACIONES QUÍMICAS 
LLEVADAS A CABO EN EL HEPATOCITO 
Como ya se ha mencionado, el daño hepático bien sea 
inducido por drogas o por otras sustancias, se produce a 
consecuencia de una serie de reacciones bioquímicas que 
tienen lugar en el hepatocito (tabla112.1). Estas reacciones 
son de dos tipos; el primer tipo de reacción es el de fase 
I, cuyo objetivo principal es la modificación de los grupos 
funcionales por medio de la introducción de grupos pola- 
res. Para tal efecto se utilizan sistemas enzimáticos como 
el de las monoxigenasas, el de las citocromo-C-reductasas 
y el de las citocromo P450, siendo el más importante éste 
último, y sobre el cual nos detendremos. El segundo tipo 
de reacciones, y al que se llega después de haber pasado 
por el anterior, son las de fase II, en donde se realiza una 
agregación de un grupo de conjugación. 
Tabla 112.1. Tipo de reacciones realizadas en el hepatocito 
FASE I FASE II 
Hidroxilación alifática 
Hidroxilación aromática Metilación 
N-desacilación Condensación 
Deaminación oxidativa Sulfatación 
N-oxidación Acetilación 
O-desalquilación Glicosilación 
S-desmetilación Conjugación con 
aminoácidos 
Desulfuración Glutatión o ácidos grasos 
Formación de sulfóxidos Glucoronidación 
Sea cual fuere la reacción que se lleva a cabo, el daño 
celular se produce o por daño directo de la sustancia 
extraña, o porque se desencadena una serie de reaccio- 
nes que van a alterar la homeostasis de las diferentes 
sustancias intracelulares como el glutatión, al cual 
nos referimos adelante, o a alteración en el equilibrio 
electrolítico, que van a llevar a la célula a alterar la per- 
meabilidad de sus membranas y por lo tanto a llegar a 
edema y muerte. 
Reacciones de fase I 
Aunque existen varios sistemas enzimáticos que pueden 
llevar a cabo este tipo de reacciones, el más importante es 
el sistema del citocromo P450. Este citocromo, así como 
otros, se encuentra situado en el retículo endoplasmático 
liso y su función básica, como lo describiremos a conti- 
nuación, es la oxidación mixta. 
La secuencia de eventos que se lleva a cabo en el cito- 
cromo P450 ha sido profundamente revisada. El sistema 
de citocromo posee en su interior una molécula de heme, 
que tiene la capacidad de reducirse u oxidarse gracias a 
una enzima: la NADPH citocromo P450 reductasa. El 
mecanismo por el cual el citocromo P450 modifica la 
estructura de las sustancias que le llegan es por medio 
de una función oxidativa mixta, en donde en la medi- 
da que la sustancia por metabolizar sea oxidada, en el 
interior del sistema enzimático habrá otras moléculas 
que se reduzcan. Este proceso implica la liberación de 
un átomo de oxígeno,que es insertado en la molécula 
ajena al organismo, usualmente como un grupo hidroxilo, 
produciendo así su oxidación. 
La inserción de un átomo de oxígeno a un compuesto 
puede producir dos tipos de compuestos: aquéllos que 
se tornan completamente inactivos, y aquéllos que se 
convierten en metabolitos intermedios activos con ca- 
pacidad carcinogénica. 
Esquemáticamente la reacción sería así: 
Molécula-H + NADPH + O2 + 2H+ 
Molécula-OH + NADP+ + H2O 
No por el hecho de formar metabolitos activos, muchas 
veces más tóxicos que la molécula original, podríamos de- 
cir que existen citocromos “buenos” y citocromos “malos”; 
esta idea que surgió durante las investigaciones iniciales 
donde se observó que, en algunas ocasiones, sustancias 
metabolizadas por ciertos citocromos, específicamente el 
citocromo P450 I, activaban sustancias carcinógenas como 
las arilaminas. En la actualidad se sabe que este tipo de 
metabolitos no son exclusivos de esta familia. 
Las diferentes familias de citocromo P450 son capaces 
de metabolizar muchas drogas; sin embargo, se ha visto 
que existe cierta especificidad y que las drogas son depen- 
dientes de un citocromo específico para su metabolismo. 
 
 
 
856 • Toxicología 
 
Esto se debe a que existe cierta afinidad de unión entre 
los receptores de los citocromos y las moléculas ajenas. 
(Figura 112.1). 
 
 
Figura 112.1. Se observa que existe cierta afinidad catalitíca, en 
forma tal que los tóxicos que necesiten ser depurados tengan un 
receptor de membrana específico. Este receptor de membrana se 
encuentra cerca del grupo heme con el que tendrán una reacción 
de oxidorreducción. En el caso C y D se observa que existe la posi- 
bilidad de unión de diferentes sustancias a un citocromo específico. 
 
 
La pregunta que surge entonces, es por qué si estos 
sistemas enzimáticos fueron creados para detoxificar 
sustancias ajenas al organismo, sucede lo contrario. 
Existen compuestos que al ser ingeridos en grandes dosis 
producen hepatotoxicidad; sin embargo una minoría 
de pacientes presenta el mismo tipo de reacciones con 
dosis bajas: esta respuesta impredecible se ha llamado 
idiosincrásica, y puede deberse a una respuesta inmune 
o alérgica al tóxico. Considerando esto, la hepatotoxi- 
cidad puede esta dada por dos tipos de fenómenos. El 
primero, es toxicidad que tenga la droga per se, la toxi- 
cidad directa, y que se atribuye a una deficiencia en el 
mecanismo detoxificador (metabolizadores lentos) o el 
mecanismo de eliminación, que predispondrá al paciente 
a la toxicidad. El segundo mecanismo, más usual, es la 
formación de compuestos potencialmente tóxicos a 
partir de drogas potencialmente inocuas (tabla 112.2). 
El mejor ejemplo de este mecanismo es el acetamin- 
ofén. En este caso, el acetaminofén posee ya un grupo 
hidroxilo en su estructura bioquímica y por lo tanto no 
requeriría de una reacción de fase I para ser llevado a 
una reacción de fase II. Cuando la reacción de fase II se 
satura a causa de una ingesta exagerada de acetaminofén 
(15g), la droga es llevada al citocromo formando así los 
metabolitos activos. Se consumen las reservas del glu- 
tatión y se produce el daño celular. Por otra parte se ha 
visto que los alcohólicos pueden desarrollar daño agudo 
por acetaminofén con dosis menores. Aparentemente el 
hígado alcohólico se encuentra depletado de glutatión 
y por lo tanto es incapaz de realizar una detoxificación 
efectiva. Una segunda teoría postula que el alcohol 
induce una mayor producción de metabolitos activos 
por inducción de ciertos citocromos. 
Tabla 112.2. Citocromo P450: Toxicidad 
 
Dosis dependiente 
Reacciones idiosincrásicas 
Inmunes 
Alérgicas 
Mecanismo de toxicidad 
Toxicidad directa 
Disminución en el mecanismo de detoxificación 
Disminución en el mecanismo depurador 
Producción de metabolitos tóxicos 
 
 
 
Reacciones de fase II 
Estas reacciones tienen como principio básico la agre- 
gación de un grupo funcional al compuesto original. El 
objetivo de este tipo de reacciones es el de detoxificar 
metabolitos químicamente activos producidos por las 
reacciones de fase I o bien sustancias que no requieran 
del paso por éstas. 
Para que la reacción de conjugación se lleve a cabo 
es necesario que exista un sustrato dador y un sustrato 
receptor (tabla 112.3). El sustrato dador puede ser agua, 
ácido glucorónico, sulfato, glicina, pero tal vez el más 
importante de todos es el glutatión. 
La reacción de fase II puede expresarse de la siguiente 
manera: 
Aceptor + Dador-X  Aceptor- X + Dador 
 
Tabla 112.3. Tipos de reacciones de fase II 
 
Tipo de conjugante Sustrato dador 
 
Glucuronidación Ácido UDP-glucurónico 
Acetilación Acetil Co-A 
Metilación S-Adenosil-Metionina 
Sulfatación Fosfoadenosil-Fosfosulfato 
 
 
Importancia del glutatión hepático 
El glutatión es un tripéptido (L-gama-glutamil-L-cis- 
teinil-glicina), cuya molécula compacta le confiere gran 
importancia. Es el thiol no proteico más abundante en casi 
todas las especies aeróbicas y se encuentra en rangos de 
0,5 a 10 mM en el espacio intracelular, con un promedio 
de 4 a 8 mM en el hepatocito. Más del 98% del glutatión 
intracelular se encuentra en la forma reducida gracias a 
la glutatión reductasa intracelular; el resto se encuentra 
oxidado como thioéter o como disulfito. 
Su estructura le confiere ciertas propiedades que van 
a determinar su acción metabólica. Primero, el grupo 
N-terminal glutamil y cisteinil unidos por un grupo gama 
carboxil le confiere resistencia contra todas las pepti- 
dasas, pero puede ser quebrada por las gama-glutamil- 
transpeptidasas. Una segunda importancia estructural es 
N - C = C = O 
H H 
OH 
N - C - C 
H H 
O 
SH 
CH
2
 
O OH 
NH
2
 
 H H 
O = C - C - C - C - C 
H H H 
Toxicidad hepática. Mecanismos • 857 
la presencia del C-terminal glicina que lo protege de la 
gama-glutamiltransferasa intracelular. 
La fracción más importante de este tripéptido es la 
cisteína, ya que de ella proviene el grupo thiol encargado 
de muchas de las funciones del glutatión. Dentro de las 
funciones descritas del glutatión tenemos las de detoxifi- 
cación, reducción de uniones disulfito de proteínas y otras 
moléculas, almacenamiento de cisteína, metabolismo de 
leucotrienos y prostaglandinas, así como reducción de 
ribonucleótidos y deoxirribonucleótidos. 
Funciones del glutatión 
Detoxificación 
Muchas de las sustancias que entran al organismo requie- 
ren de activación, y como ya se mencionó ésta se realiza 
en el citocromo P450. La mayoría de los metabolitos 
activos allí producidos son detoxificados conjugándose 
con el glutatión, bien sea en forma espontánea o cataliza- 
do por la glutatión transferasa para ser excretados como 
ácido mecaptúrico. 
La toxicidad de un compuesto está dada por el equi- 
librio entre la producción de metabolitos activos y la 
capacidad del glutatión para detoxificarlos. La capacidad 
de detoxificación puede variar de acuerdo con múltiples 
circunstancias, bien sean genéticas o adquiridas. Dentro 
de los factores genéticos se ha descrito cierta asocia- 
ción entre algunos tipos de HLA y la susceptibilidad 
al tetracloruro de carbono. El sexo femenino tiene más 
susceptibilidad a las drogas lo mismo que la edad avan- 
zada. El estado nutricional es un factor importante ya 
que las comidas con alto contenido proteico aumentan 
la actividad del citocromo P450, acrecentando la pro- 
ducción de metabolitos activos, pero por otra parte la 
dieta de bajo contenido proteico disminuye los depósitos 
del glutatión. Es de tener en cuenta que en los pacientes 
alcohólicos sucede este tipo de fenómeno donde el al- 
cohol estimula el citocromo P450IIE1, permitiendo un 
rápido metabolismo del acetaminofén, pero a la vez se 
GLUTAMATO CISTEÍNA GLICINA 
presenta una disminución en los depósitos de glutatión 
hepático. Además delos factores mencionados hay otros 
factores que se asocian a la baja del glutatión hepático, 
como el ayuno prolongado, tratamientos con dietil-me- 
leato, enfermedades caquectizantes, estrés oxidativo (que 
mencionaremos a continuación) y el ciclo circadiano, ya 
que se ha visto que los niveles más altos se presentan en 
la noche y en la madrugada y los más bajos en la tarde, 
con variaciones máximas de 25 a 30%. 
Dentro de la función detoxificadora del glutatión 
no sólo se encuentra la de conjugar metabolitos activos, 
también la de proteger al hepatocito de sustancias pro- 
ducidas normalmente por un metabolismo aerobio. Estas 
sustancias son los peróxidos de hidrógeno y los iones 
superóxido que van a ser el sustrato de las peroxidasas 
del glutatión. La reducción de los peróxidos formados 
por la respiración aerobia es catalizada por una enzima 
dependiente del selenio: la glutatión peroxidasa; la re- 
acción llevada a cabo por ésta producirá oxidación del 
glutatión. (Figura 112.2). 
Figura 112.2. Peroxisoma 
El ciclo redox que se forma dentro del peroxisoma 
demuestra la importancia del glutatión en la protección 
contra los agentes oxidantes. Los factores esenciales para 
que este sistema funcione es la presencia del glutatión y 
la presencia del nucleótido NADP como cofactor. En la 
medida en que se realice la óxidorreducción, se generará 
glutatión oxidado que será transportado activamente al 
exterior de la célula. (Figura 112.2). 
La capacidad de reducir sustancias consume NADPH 
y glutatión. La máxima rata a la que este sistema de 
oxido-reducción puede trabajar depende de la velocidad 
de reducción del disulfito de glutatión que alcanza apro- 
ximadamente 8 a 10 mol/min/g de hígado. 
Intercambio thildisulfito 
Es posible que este tipo de reacción haya nacido con 
el aumento de la presencia de oxígeno en la atmósfera. 
 
 
858 • Toxicología 
 
Inicialmente los grupos sulfidrilos permanecían reducidos 
como thioles; en la medida en que la presión de oxígeno 
aumenta en el exterior, la tensión de oxígeno en los tejidos 
también aumenta; se produce oxidación de thioles y se 
convierten en disulfitos. En la medida que esto sucede 
los organismos van generando sistemas enzimáticos que 
les permiten adaptarse a los cambios. 
Para poder mantener una tensión de oxígeno adecuada 
y lograr que los grupos disulfito regresen a su forma de 
thioles, existen las tioltransferasas, cuya reacción podría 
esquematizarse de la siguiente manera: 
 
Proteína – SSG + GSH < <=> > proteína – SH + GSSG 
 
La reacción puede ser catalizada por la thioltransferasa 
en cualquiera de las dos direcciones. 
 
Almacenamiento y transferencia de la cisteína y el 
glutatión 
La cisteína, uno de los componentes del glutatión, se 
autooxida a cistina produciendo radicales libres. Es por 
esta razón que la cisteína se encuentra almacenada en 
el glutatión. Los dos órganos más importantes en la ho- 
meostasis del glutatión son el hígado y el riñón. El hígado 
libera glutatión al plasma y a la bilis, mientras que el riñón 
lo hace a los túbulos. La ruptura del glutatión se realiza 
en la superficie externa de la célula donde la presencia 
de gammaglutamiltranspeptidasa es abundante. En este 
caso los constituyentes del glutatión pueden ser captados 
inmediatamente por el mismo órgano, conformando la 
homeostasis intraorgánica. Por otra parte el glutatión 
puede salir del órgano y liberar sus componentes en el 
exterior realizando la homeostasis interorgánica. 
Bajo circunstancias de máximo estrés, cuando la 
depleción del glutatión es rápida debido a una gran tasa 
de conjugación, el recambio de glutatión puede alcanzar 
ratas de 2 a 3 mol/hora/g de tejido hepático seco. Para 
poder realizar este recambio existen en el hígado dos re- 
servorios: el primero, citoplasmático, de recambio rápido 
que puede durar dos horas y el segundo, mitocondrial, de 
recambio lento cuya duración es de 30 horas. 
 
TOXICIDAD 
Teniendo en cuenta los factores que se han discutido, 
veremos a continuación cuál es la razón para que se 
produzca el daño hepático. Una vez una sustancia tóxica 
llega al hígado y sufre una modificación bioquímica por 
las reacciones de fase I, los metabolitos activos deben 
inactivarse, en este momento entra en juego el glutatión, 
que va realizar una reacción de conjugación. En la medida 
en que los metabolitos activos consuman las reservas del 
glutatión, este se va agotando. Al agotarse suceden dos 
fenómenos: el primero es la incapacidad del hepatocito 
para depurar los radicales libres que se están generando, 
y el segundo es la presencia de radicales libres que se 
generan dentro de las reacciones de oxidación que nor- 
malmente suceden. La generación de radicales aniónicos, 
peróxidos de hidrógeno, oxígeno libre y radicales hidróxi- 
lo van a llevar a una lesión de las membranas celulares, 
tanto de las organelas como citoplasmáticas. Una vez las 
membranas celulares han sido destruidas, aparece un 
fenómeno directamente relacionado con el calcio intra y 
extracelular. Por una parte se liberan todos los depósitos 
de calcio intracelular y por el otro se bloquea la salida 
de éste hacia el exterior de la célula, lo que lleva a un 
incremento progresivo del calcio intracelular. El aumento 
del calcio al nivel intracelular lleva a un edema de la célula 
hasta que ésta muere. 
Importancia el calcio en la lesión celular 
Una de las preguntas más importantes en la intoxicación he- 
pática es el mecanismo por el cual se llega a la muerte celular. 
La respuesta parece estar en los mecanismos de regulación 
del calcio. Como se menciona arriba, parece ser que el calcio 
es el responsable final de la muerte celular; sin embargo, no 
sería así de no existir otros fenómenos que se desarrollan 
antes de llegar al daño de las membranas celulares. 
El glutatión hepático es el único péptido que confiere 
protección contra el estrés oxidativo. Cuando los niveles 
del péptido disminuyen por debajo del 20 a 30% co- 
mienza a producirse daño en el hepatocito. El glutatión 
se encarga de mantener la permeabilidad de la membrana 
mitocondrial, manteniendo los thioles en su estado re- 
ducido. En la medida en que se produzcan cambios en 
estos thioles, se alterara la permeabilidad de la membrana, 
cambiando principalmente las bombas de calcio, por lo 
tanto se presentará alteración en su homeostasis. 
El mantenimiento de niveles bajos de calcio es vital 
para la sobrevida de todas las células de los mamíferos. 
Los niveles plasmáticos son alrededor de 10.000 veces 
más altos que los niveles intracelulares. Para este efecto 
existen sistemas de transporte que mantienen los niveles 
intracelulares de calcio bajos. 
Distribución intracelular del calcio 
Por lo general el calcio celular se encuentra unido a 
proteínas, secuestrado dentro del retículo endoplásma- 
tico o dentro de las mitocondrias. El objetivo de este 
almacenamiento de mantener niveles citoplasmáticos 
de calcio libre en el rango de 0,1 a 0,4mM, mientras 
los niveles totales de calcio se encuentran entre 3 y 30 
nmol/mg. El paso activo del calcio a través de las mem- 
branas está mediado por una bomba del tipo ATPasa 
dependiente de magnesio y estimulada por calcio. La 
velocidad máxima de captación mitocondrial de calcio 
es del orden de 100 veces más rápida que la velocidad 
Toxicidad hepática. Mecanismos • 859 
de excreción del ion. La mitocondria tiene la capacidad 
de mantener los niveles de calcio citosólico entre 0,5 y 
1,5–m M; sin embargo, estos niveles son mayores que 
los que normalmente se encuentran, por lo que existen 
otros sistemas enzimáticos con la matriz mitocondrial 
que cumplen esta función. 
Mecanismo de lesión celular 
La lesión celular compromete el citoesqueleto del he- 
patocito y parece ser dependiente de los iones de calcio 
y de las proteasas dependientes del calcio. Los estudiosrealizados hasta el momento mencionan que el daño 
inicial debe ser de tipo químico, probablemente produ- 
cido por proteínas thiólicas o por factores oxidadores 
de la membrana mitocondrial. Una vez la membrana ha 
sido lesionada, la mitocondria pierde su capacidad de 
almacenadora de calcio y por lo tanto permite la salida 
de este al citosol. Cuando los niveles de calcio citosólico 
son importantes se produce edema de las membranas 
tanto citoplasmática como de las organelas. 
Aunque los estudios mencionan que el factor crítico 
para la alteración de la homeostasis del calcio es la oxi- 
dación de la membrana, es difícil determinar realmente 
si la alteración en la permeabilidad de la membrana es 
causa o consecuencia del equilibrio del calcio. 
Se ha observado en el laboratorio, que cuando los 
hepatocitos se encuentran en medios deficientes de calcio 
se produce edema en la membrana celular. El modelo 
experimental plantea que si hay déficit extracelular de 
calcio se produce una alteración en la permeabilidad del 
mismo a través de la membrana mitocondrial, generan- 
do una disrupción en su homeostasis. Estos hepatocitos 
generan peroxidación lipídica y permiten la salida de 
glutatión y sus precursores y formación de disulfito de 
glutatión. Por último se produce daño de la membrana, 
pérdida de potasio, edema y finalmente muerte celular. Se 
ha sugerido que factores antioxidantes como la vitamina 
E eliminan el edema: un fenómeno similar ocurre cuando 
se restituye el calcio extracelular. 
El mantenimiento de los niveles de vitamina E parece 
ser indispensable para limitar los efectos del estrés oxida- 
tivo; sin embargo, los cambios en el ciclo redox y la salida 
del glutatión asociada a la pérdida de vitamina E, parecen 
ser los causantes del aumento de la permeabilidad de 
las membranas citoplasmáticas y por lo tanto del edema 
masivo que conlleva a la muerte celular. 
CONCLUSIÓN 
Aunque se ha avanzado en la investigación acerca de 
cómo se produce el daño hepático, no se ha comprendi- 
do a cabalidad cómo se produce, en últimas, la muerte 
celular. Los intentos por detener el progreso de la lesión 
están encaminados a alterar las reacciones de fase I y 
fase II administrando diversos agentes protectores con 
diferentes objetivos, como bloquear las acciones del ci- 
tocromo P450 o bien estimular la síntesis del glutatión. 
Recientemente se han utilizado medicaciones que regulan 
la homeostasis del calcio. 
En la medida en que se comprenda mejor la fisio- 
patología del daño hepático, los objetivos de la investi- 
gación estarán encaminados a buscar nuevas alternativas 
de tratamiento. 
 
 
 
860 • Toxicología 
 
 
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