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Indicaciones de la diuresis forzada en las intoxicaciones nación del tóxico, debido a que son biotransformados a metabolitos con alta unión a proteínas o rápido paso a los tejidos, y lenta liberación desde éstos hacia el plasma, o ciclo enterohepático, como lo ilustra el caso de la intoxi- cación por metales como plomo y mercurio. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN Es el tamaño de un compartimento necesario para con- tener la cantidad total de un fármaco en el cuerpo, si éste estuviera presente en todo el cuerpo a la misma concen- tración que se encuentran en el plasma. (Figura 10.1). Figura 10.1 Ilustración del concepto del volumen de distribución La ecuación del volumen de distribución se expresa así: Una de las conductas médicas más generalizadas en el manejo del paciente intoxicado agudamente, es el de promover la eliminación del tóxico mediante la esti- mulación de la diuresis. Con no poca frecuencia, en la atención inicial del paciente, y buscando tal fin, se recurre a la administración habitual de furosemida. Sin embargo, esta conducta casi rutinaria sólo excepcionalmente logra su propósito y por el contrario, la gran mayoría de las veces resulta inútil o incluso deletérea en el intoxicado. Para ampliar este concepto es necesario recordar algunas definiciones básicas de farmacocinética. Toda sustancia que ingresa al organismo sufre cuatro fases: absorción, distribución, biotransformación y excre- ción. Respecto a ésta última se deben tener presente tres comportamientos diferentes de los tóxicos: Eliminación dependiente del pH Se refiere a aquellas sustancias cuya eliminación es sus- ceptible de ser modificada mediante la manipulación del pH urinario, como por ejemplo la intoxicación por salicilatos y barbitúricos. Eliminación dependiente del volumen urinario Son sustancias cuya eliminación puede ser aumentada mediante una adecuada hidratación y corrección de los trastornos hidroelectrolíticos de base, como por ejemplo la intoxicación con litio. Eliminación independiente del pH y del volumen urinario Se aplica a los xenobióticos en los que la estimulación de la diuresis es completamente inefectiva para la elimi- Ab Vd = –––– Cp donde Vd es el volumen de distribución, Ab es la cantidad total del fármaco en el cuerpo y Cp es la concentración plasmática del fármaco. 85 86 • Toxicología Los volúmenes de distribución que son superiores al volumen del compartimento plasmático (mayores de 3 L), sólo indican que el fármaco se encuentra concentrado a nivel tisular. El volumen de distribución depende de la lipo e hidro- solubilidad del xenobiótico, y de su fijación a las proteínas plasmáticas y a los tejidos. Los factores que tienden a mantener el fármaco en el plasma, es decir, que aumentan la Cp (como baja solubilidad en lípidos, aumento de su unión a proteínas plasmáticas, o disminución de la fijación tisular), reducen el volumen de distribución. De manera inversa, los factores que disminuyen la Cp (tales como aumento de la solubilidad en los lípidos, menor fijación a proteínas plasmáticas, o aumento de la fijación al tejido), aumentan el volumen de distribución. TRAMPA IÓNICA Muchos xenobióticos son ácidos o bases débiles y en solución existen como formas ionizadas y no ionizadas. Las moléculas no ionizadas son usualmente liposo- lubles y cruzan las membranas celulares por procesos conocidos como difusión no iónica. La forma ionizada en contraste es usualmente incapaz de cruzar la bicapa lipídica celular. La excreción de xenobióticos por el riñón también depende del estado de ionización de la droga o sus me- tabolitos, y están involucrados tres procesos. 1. La filtración glomerular, en donde sustancias que no están unidas a la albúmina son ultrafiltradas. 2. La secreción tubular, proceso por el cual los xenobióticos son excretados en el túbulo contorneado proximal, mediante un sistema de transporte desde el plasma a la orina. El epitelio tubular también puede secretar sustancias libres o algunas unidas a proteínas. 3. El tercer proceso por el cual una sustancia es excretada por vía renal es la reabsorción pasiva tubular. Este proceso implica un movimiento bidireccional de xe- nobióticos a través del epitelio tubular; sin embargo, como agua y electrolitos son progresivamente reabsorbidos del fluido tubular, un gradiente de concentración favorable es creado para una absorción neta de materiales disueltos provenientes del plasma. Esta reabsorción requiere poca energía, y es limitada a sustancias liposolubles no ioni- zadas que sufren ionización parcial a pH fisiológico. Un aumento del pH del fluido tubular aumenta el grado de ionización de ácidos débiles y reduce la absorción pasiva tubular de la sustancia libre por disminución de la difu- sión de la fracción no iónica y aumento de su excreción; sucede lo contrario con las bases débiles. En resumen el riñón elimina las sustancias ionizadas y retiene las no ionizadas. A este fenómeno se le conoce con el nombre de trampa iónica. pKa El término pKa se define como el pH al cual el 50% de la sustancia está ionizada, y el 50% restante no lo está. La disociación de ácidos o bases débiles es determinada por la constante de disociación (pKa) y el gradiente de pH para cruzar la membrana tubular. La eliminación de ácidos débiles por vía renal es mayor si su pKa se encuentra entre 3,0 y 7,5, y la eliminación de bases débiles es mayor en orina ácida si su pKa es mayor de 7,5. Según esto para que un tóxico sea efectivamente removido por diuresis debe: 1. Ser excretado en la orina como el compuesto de origen o un metabolito activo. 2. Tener un bajo volumen de distribución (menor de 1L/kg) y un bajo grado de unión a proteínas. 3. Permitir la aplicación del concepto de trampa iónica, es decir, tener un pKa que permita alcalinizar la orina si el xenobiótico es un ácido, o acidificarla si la sustancia es una base. Infortunadamente son muy pocas las drogas o tóxicos que cumplen estos criterios. Es inútil y contraproducente la manipulación del pH y la utilización de la diuresis forzada cuando la sustancia es eliminada de la circulación principalmente por me- tabolismo tisular o hepático, está fuertemente unida a proteínas o tiene un gran volumen de distribución y es altamente liposoluble. Por lo anterior es claro que son pocas las indicaciones de promover la diuresis en las intoxicaciones. Las pocas sustancias en las cuales es útil la alcalinización urinaria para favorecer su excreción, son: 1. Fenobarbital: tiene un volumen de distribución de 0,7 L/kg y un pKa de 7,2. 2. Salicilatos: tiene un volumen de distribución 0,17 L/kg y un pKa de 3,0. Con base en estas características se puede concluir que la alcalinización plasmática efectivamente aumenta la eliminación urinaria de ambas sustancias y es útil en intoxicaciones no muy graves con niveles plasmáticos entre 10 mg/dl y 100mg/dl; para las intoxicaciones se- veras (niveles mayores de 100 mg/dl) se debe recurrir a la hemodiálisis, la cual evita potenciales complicaciones como el edema agudo pulmonar no cardiogénico y el edema cerebral. 3. Ácido 2, 4 diclorofenoxiacético: intoxicaciones severas son efectivamente tratadas con alcalinización urinaria. Esta alcalinización se realiza mediante la adminis- tración IV de bicarbonato de sodio (NaHCO3) a dosis de 1 mEq/kg de peso, en DAD 5%, solución salina o suero mixto, para pasar la mitad en una hora y el resto Indicaciones de la diuresis forzada en las intoxicaciones • 87 en las tres horas siguientes, con monitoreo continuo del pH urinario cada hora para mantener el pH entre 7 y 8 y de ser posible pH y gases arteriales. El volumen urinario mínimo debe ser de 3 a 6 ml/kg/h. En oca- siones es necesario utilizar manitol o furosemida para mantener ladiuresis. Bolos adicionales de NaHCO3 a 0,5 mEq/kg pueden ser administrados, pero con estric- to control de electrolitos, pruebas de función renal y gases arteriales, evitando la alcalosis que puede llegar a ser más peligrosa que la intoxicación misma que se está tratando. La seguridad de la diuresis ácida en pacientes intoxica- dos quienes son susceptibles de desarrollar rabdomiolisis, hemólisis, convulsiones secundarias o hipertonía muscu- lar, ha sido cuestionada. Se debe recordar que tanto la hemoglobina como la mioglobina, son proteínas ácidas, y por lo tanto es imposible eliminar por vía urinaria, con un pH ácido. Es por ello que la diuresis ácida no es recomendada para ninguna sustancia, incluyendo anfe- taminas, fenciclidina, fenfluramina, quinina, estricnina o isoniazida, debido a la posibilidad de mioglobinuria, acidosis metabólica y falla renal secundaria. Nunca se debe utilizar diuresis forzada en pacientes con edema pulmonar, edema cerebral, falla renal, falla cardíaca y síndrome de secreción excesiva de hormona an- tidiurética, en estos casos se deben considerar las alterna- tivas de hemodiálisis o hemoperfusión. Debe recordarse además que el uso indiscriminado de las soluciones elec- trolíticas puede generar complicaciones como sobrecarga hídrica, edema cerebral, edema pulmonar, desequilibrio ácido-basico y alteraciones electrolíticas (hipernatremia, hipocalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia). De todo lo anterior se concluye que: 1. Son muy pocas y específicas las indicaciones de la diuresis forzada. 2. Son más los efectos adversos y complicaciones que los verdaderos beneficios, sobre todo si se usan diuréticos indiscriminadamente. BIBLIOGRAFÍA CASSARET L, DOULL J. Toxicology: the basic science of poisons. Fourth edition. New York: MACMILLAN Publishing Co.; 1991. CÓRDOBA, DARÍO. Toxicología. 3a impresión. Medellín, Colombia: Impresiones Vieco hijas, 1998. ELLENHORN, M. Medical toxicology diagnosis and treatment of human poisoning. Second Edition. Williams & Wil- kins. Baltimore, Maryland, 1997. GOLDFRANK LR, FLOMENBAUM NE, LEWIN NA, et al: Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 3rd ed. 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